韓穎+傅繼華

摘 要 胰島素在調(diào)節(jié)能量代謝中起著核心作用，其中包括調(diào)節(jié)肝內(nèi)甘油三酯以極低密度脂蛋白的形式運出肝臟。過量分泌的極低密度脂蛋白和隨之產(chǎn)生的高甘油三酯血癥導(dǎo)致血液中高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白水平升高。正常生理狀態(tài)下，胰島素能夠抑制餐后肝臟極低密度脂蛋白的分泌，但營養(yǎng)過剩時這種抑制作用被減弱，進而極低密度脂蛋白分泌增多。隨著胰島素抵抗的持續(xù)發(fā)展，其他調(diào)節(jié)通路也發(fā)生改變，從而進一步促進極低密度脂蛋白分泌。本文從生理和分子水平闡釋胰島素抵抗與肝臟極低密度脂蛋白分泌增多的關(guān)系。

關(guān)鍵詞胰島素胰島素抵抗極低密度脂蛋白高甘油三脂血癥分泌

中圖分類號：R587.1文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2014)13-0050-03

Insulin resistance and hepatic very low density lipoprotein secretion

HAN Ying*, FU Jihua**

(Department of Physiology, China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing 211198, China)

ABSTRACT Insulin plays a central role in regulating energy metabolism, including hepatic transport of very low-density lipoprotein (VLDL)–associated triglyceride. Hepatic hypersecretion of VLDL and consequent hypertriglyceridemia lead to lower circulation of high-density lipoprotein levels and generation of small dense low-density lipoproteins. Physiological fluctuations of insulin modulate VLDL secretion, and insulin inhibition of VLDL secretion upon feeding may be the first pathway to become resistant in obesity that leads to VLDL hypersecretion. As insulin resistance (IR) progresses, a number of pathways are altered that further augment VLDL hypersecretion. Here, we link IR with increased VLDL secretion at both the physiologic and molecular levels.

KEY WORDSinsulin; insulin resistance; very low density lipoprotein; hypertriglyceridaemia; secretion

代謝綜合征的一個主要特征是肝臟分泌極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）增多和由此誘發(fā)的高甘油三酯血癥（hypertriglyceridaemia, HTG）。在生理條件下，胰島素通過誘導(dǎo)載脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）的降解和抑制微粒體轉(zhuǎn)運蛋白（microsmal triglyceride transfer protein, MTTP）的合成來調(diào)控VLDL裝配和分泌[1]。餐后由胰腺釋放的胰島素進入門靜脈，促進餐后甘油三酯（triglyceride, TG）以脂肪的形式存儲而不是裝配成VLDL。但營養(yǎng)過剩時，胰島素抑制餐后肝臟VLDL合成和脂肪組織脂解作用減弱，使得脂肪分解產(chǎn)生的大量TG進入肝臟裝配成富含TG的VLDL顆粒，分泌進入血液誘發(fā)HTG。此外，在典型的胰島素抵抗（insulin resistance, IR）狀態(tài)下，胰島素對從頭脂肪合成（de novo lipogenesis, DNL）的促進作用進一步增強，叉頭轉(zhuǎn)錄因子(fork transcription factor 1, FoxO1)活性升高，MTTP的表達升高，ApoB降解減少，這些因素最終導(dǎo)致肝臟VLDL的分泌亢進[2]。本文綜述了近年來關(guān)于胰島素和IR對VLDL裝配和分泌的影響。

1VLDL裝配

VLDL是一種聚合了大量脂質(zhì)成分和載脂蛋白的大分子復(fù)合物，因而它的裝配和分泌是非常復(fù)雜的。通常認為VLDL裝配包括兩個步驟。第一步涉及將新生ApoB完全轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum, ER）內(nèi)腔從而避免了蛋白酶體對其轉(zhuǎn)錄后的降解，這個過程需要MTTP的參與[3]。第二步主要指以TG為主要成分的核心脂質(zhì)的加入。目前的實驗研究表明這種加入發(fā)生在ApoB與ER膜結(jié)合時或VLDL前體顆粒與TG在ER內(nèi)腔中融合時[4]。在這個過程中MTTP發(fā)揮著將TG從ER膜轉(zhuǎn)移到ER內(nèi)腔和將脂肪轉(zhuǎn)移到新生脂蛋白顆粒中的重要作用[5]。因此，動物肝臟中VLDL的裝配和分泌受很多因素的影響。

2胰島素對VLDL分泌的調(diào)控

在正常生理狀態(tài)下，胰島素對肝臟VLDL分泌的調(diào)控作用是很關(guān)鍵的。胰島素一方面通過抑制脂肪細胞脂解，降低循環(huán)中脂肪酸（fatty acid, FA），從而使得肝臟FA灌注量降低，減少VLDL裝配底物。另一方面，在肝細胞內(nèi)，胰島素與胰島素受體結(jié)合后，使受體構(gòu)象發(fā)生改變，進一步磷酸化胰島素受體底物酪氨酸殘基，激活PI3激酶(PI3-K)，進而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子FoxO1磷酸化，促進脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein -1c, SREBP-1c）轉(zhuǎn)錄。因而，胰島素促進肝細胞內(nèi)DNL，但抑制MTTP合成，從而使得VLDL裝配減少[1]。此外，胰島素可以通過直接誘導(dǎo)ApoB降解來減少VLDL分泌[6]。

3IR對VLDL分泌的調(diào)控

盡管胰島素在生理狀態(tài)下能夠抑制肝臟VLDL的分泌，但在IR患者血液中VLDL水平是升高的[7]。這表明IR時，胰島素對VLDL分泌的調(diào)控發(fā)生了改變。

3.1IR與肝臟FA灌注

體內(nèi)外研究表明適量增加肝細胞或肝臟FA灌注，能夠促進VLDL的裝配和分泌[4,7]。通常IR患者血液中FA的水平和肝臟FA灌注都會增加[7]。因為IR時，胰島素抑制脂肪組織TG脂解的作用減弱，血中游離FA升高，導(dǎo)致肝臟FA灌注增加[8]，從而使得VLDL裝配和分泌增加。因此，內(nèi)臟脂肪組織被認為在IR時與肝臟脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)。

3.2IR與肝臟DNL

雖然大多數(shù)關(guān)于肝臟DNL的研究來源于動物實驗，但IR狀態(tài)下DNL增強與肝臟VLDL分泌有顯著關(guān)聯(lián)[9]。SREBP-1c是脂肪合成基因的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，直接調(diào)控FA及TG等脂類的代謝過程[10]。碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrates response element binding protein, ChREBP）也參與調(diào)控肝臟DNL，而在IR尤其是肝臟葡萄糖灌注升高的情況下，ChREBP 促進DNL的作用得到進一步擴大。肝X受體（liver X receptor, LXR）不僅直接調(diào)控SREBP-1c轉(zhuǎn)錄，而且也能誘導(dǎo)ChREBP的轉(zhuǎn)錄，從而在調(diào)節(jié)肝臟脂肪合成中扮演重要角色[11]。胰島素可以激動LXR，因此IR時肝臟DNL顯著增強[11]。

3.3IR與肝臟FA氧化

研究表明，在肥胖和IR狀態(tài)下肝臟FA氧化水平升高[12]或保持不變[13]。雖然很少有證據(jù)表明降低的FA氧化有利于促進飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠或IR患者肝臟VLDL分泌[14]，但不能排除通過促進FA氧化作為一種潛在的改善IR狀態(tài)下的血脂異?；蛑靖蔚闹委煼椒?。

3.4IR與MTTP合成

MTTP是位于細胞微粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的分子量為88 kDa的伴侶蛋白質(zhì)，包括兩個亞基。MTTP參與VLDL裝配中脂質(zhì)(TG，磷脂，膽固醇酯)的轉(zhuǎn)運活動，使新合成的ApoB與被MTTP轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的TG結(jié)合，并且協(xié)助新生VLDL轉(zhuǎn)運到肝細胞外。因此，MTTP是肝臟VLDL裝配和分泌的限制性因素[15]。生理狀態(tài)下，胰島素誘導(dǎo)FoxO1磷酸化，使其與核結(jié)合位點脫離，抑制肝臟MTTP表達。然而，IR時FoxO1磷酸化水平降低，MTTP表達增多[2]。過量的MTTP表達是導(dǎo)致肝臟VLDL分泌增加的決定性因素[15]。

3.5IR與ApoB分泌

除了調(diào)節(jié)肝臟FA灌注、DNL和MTTP外，胰島素可以通過誘導(dǎo)ApoB的降解來直接影響VLDL的分泌。正常狀態(tài)下，胰島素通過PI3-K通路或自體吞噬通路誘導(dǎo)ApoB降解，從而抑制VLDL分泌[6]。然而，IR時雖然循環(huán)中胰島素水平增高，但VLDL和乳糜微粒的裝配和分泌依然增多。可能的原因是長期慢性胰島素刺激時，肝臟對胰島素的響應(yīng)性減弱以及升高的肝臟FA灌注對ApoB分泌的促進作用抵消了胰島素誘導(dǎo)ApoB的降解作用[16]。因此，肥胖或二型糖尿病患者體內(nèi)長期高胰島素血癥最終導(dǎo)致肝臟VLDL分泌增多。總之，進餐后誘導(dǎo)的胰島素水平升高可以抑制VLDL分泌，但IR和慢性系統(tǒng)性的高胰島素血癥狀態(tài)下，肝臟對胰島素的響應(yīng)性減弱，F(xiàn)A灌注升高等因素減弱了胰島素對ApoB的降解作用最終導(dǎo)致VLDL分泌增多和血脂紊亂。

4結(jié)論

VLDL是以ApoB為主要骨架的大分子脂蛋白，它將肝內(nèi)多余的能量以TG為主要形式運輸出肝臟，因此VLDL的裝配和分泌是一個底物依賴性的過程，并且與載脂蛋白含量密切相關(guān)[4]。因此，任何影響肝內(nèi)TG和ApoB含量的因素都會對VLDL的裝配和分泌產(chǎn)生影響。肝臟TG的主要來源：①攝取血液中的FA；②攝取血液中的VLDL和乳糜微粒殘跡；③肝內(nèi)FA的從頭合成（DNL）。IR時胰島素對脂肪組織脂解的抑制作用減弱，使得循環(huán)中FA水平升高，為肝內(nèi)TG合成提供了豐富的原料。此外，IR時胰島素通過激動LXR增強肝臟DNL，從而使得肝內(nèi)TG水平進一步升高。與此同時，胰島素誘導(dǎo)ApoB降解作用減弱，肝細胞內(nèi)ApoB含量升高，并且FoxO1磷酸化水平降低，促進了MTTP表達，使得ApoB與TG結(jié)合的數(shù)量增多，VLDL的裝配和分泌增加?？傊?，隨著營養(yǎng)過剩時肝臟TG持續(xù)累積，胰島素對VLDL分泌的抑制作用被減弱，VLDL的產(chǎn)生持續(xù)增多，最終導(dǎo)致HTG。而HTG與臨床心血管疾病的發(fā)病率密切相關(guān)。因此，了解胰島素在VLDL早期代謝中的復(fù)雜作用對預(yù)防和改善HTG具有重要意義。目前，臨床上針對糖尿病合并脂代謝異常的常規(guī)治療方法主要集中在控制飲食，降低體重，服用他汀類降血脂藥物和胰島素增敏劑[17]，但MTTP抑制劑作為一種能夠直接抑制肝臟VLDL分泌的藥物，在調(diào)節(jié)IR合并血脂紊亂中具有較好的臨床應(yīng)用價值[18]。

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（收稿日期：2014-03-14）