楊婕+耿赟+陶麗+沈俊逸+方邦江

摘 要 糖尿病腦梗死是糖尿病常見的血管合并癥，發(fā)病率和死亡率高。微小RNAs在糖尿病及其血管等并發(fā)癥中的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。本文綜述了近幾年與微小RNAs在糖尿病腦梗死發(fā)病中的作用機(jī)制相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

關(guān)鍵詞糖尿病腦梗死微小RNAs

中圖分類號(hào)：R587.2; R743.33文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006-1533(2014)13-0047-03

The role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic cerebral infarction*

YANG Jie**, GENG Yun, TAO Li，SHEN Junyi，F(xiàn)ANG Bangjiang***

(Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

ABSTRACT Diabetic cerebral infarction is a common vascular complication of diabetes mellitus with high incidence and mortality. MicroRNAs play an important role in the occurrence and process of diabetes and its vascular complications. The relevant literatures on the mechanism of microRNAs in diabetic cerebral infarction in recent years are reviewed in this article

KEY WORDSdiabetes mellitus; cerebral infarction; microRNAs

糖尿病并發(fā)腦梗死是糖尿病最常見的血管合并癥，致殘、致死率極高。大量臨床研究證據(jù)表明，糖尿病腦梗死是全球性高發(fā)病癥，患者的發(fā)病率和死亡率均高于非糖尿病腦梗死患者2～6倍。隨著我國(guó)膳食結(jié)構(gòu)的西方化和人口老齡化，以及人口基數(shù)的不斷增加，糖尿病腦梗死患病率和患病的絕對(duì)人數(shù)還將不斷攀升[1-3]。因此，積極探索和深入研究糖尿病腦梗死的有效防治方法與發(fā)病機(jī)制，是一項(xiàng)具有重要社會(huì)意義和科學(xué)意義的醫(yī)學(xué)課題。

近年來，多項(xiàng)研究證實(shí)，糖尿病腦梗死在缺血損傷區(qū)存在血管新生，這有助于促進(jìn)缺血區(qū)神經(jīng)功能的修復(fù)[4-5]。積極促進(jìn)缺血區(qū)的血運(yùn)重建已成為治療糖尿病腦梗死等血管并發(fā)癥的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。然而，缺血后血管新生發(fā)生的機(jī)制十分繁雜，因此，探尋其調(diào)控途徑該成為了該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前多項(xiàng)研究證據(jù)表明，微小RNAs（microRNAs，miRNAs）在糖尿病及其血管等并發(fā)癥中的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[6-8]，深入研究miRNA可能為糖尿病以及并發(fā)癥的診斷和治療帶來全新的方法。

microRNAs的生理功能

microRNAs是一種長(zhǎng)度在19到22個(gè)核苷酸之間全新的、非編碼、短序列、具有多物種高度保守表達(dá)并可調(diào)節(jié)基因表達(dá)的小RNA。這類小分子RNA 通過與其靶mRNA分子的3端非編碼區(qū)互補(bǔ)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后、表觀遺傳等水平均可抑制靶基因進(jìn)行蛋白表達(dá)。miRNA作為全新的調(diào)控因子，對(duì)基因表達(dá)起到強(qiáng)大的調(diào)控作用。miRNA是細(xì)胞內(nèi)最大的基因家族之一，現(xiàn)有證據(jù)表明，人類的miRNA調(diào)控了約30%的基因表達(dá)，涉及了幾乎所有的生物學(xué)過程，發(fā)現(xiàn)miRNA并對(duì)其進(jìn)行的一系列研究顛覆了以往“所有基因調(diào)控者都是蛋白”的傳統(tǒng)觀念，已成為當(dāng)前生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)[9]。

已有研究顯示，miRNAs可以調(diào)節(jié)葡萄糖的動(dòng)態(tài)平衡。這類新型的非編碼RNA通過完成與靶miRNA的互補(bǔ)配對(duì)，對(duì)基因表達(dá)實(shí)行在轉(zhuǎn)錄后水平的負(fù)調(diào)控，造成miRNA的降解或翻譯抑制[10]。miRNAs不僅可以調(diào)控胰島素的分泌和合成，影響胰腺上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中的細(xì)胞應(yīng)答[11]，調(diào)節(jié)胰島發(fā)育和胰島β細(xì)胞分化，間接調(diào)控葡萄糖和脂類代謝，促進(jìn)細(xì)胞脂性凋亡，而且還可調(diào)節(jié)胰島素在靶組織中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及功能的發(fā)揮，對(duì)胰島素抵抗產(chǎn)生重要影響，從而在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[12-14]。

microRNAs與血管重建

血管病變是糖尿病主要并發(fā)癥，高血糖破壞血管，并且使創(chuàng)傷愈合能力受損，表現(xiàn)微血管稀疏以及側(cè)支化減少，導(dǎo)致血流速度緩慢，組織局部缺血，是糖尿病腦梗死血管并發(fā)癥病理機(jī)制的重要環(huán)節(jié)[15-16]。迄今為止，這一機(jī)制的發(fā)生過程并不十分明確，但掌握糖尿病血管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，對(duì)于改進(jìn)糖尿病的治療意義重大。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是導(dǎo)致糖尿病內(nèi)皮功能紊亂、遷移能力受損的相關(guān)因子之一。有研究發(fā)現(xiàn)miR-93的高表達(dá)可降低VEGF的分泌，高血糖通過下調(diào)宿主的微型染色體維持螺旋酶（MCM7）基因的功能，進(jìn)而下調(diào)miR-93表達(dá)。所以，在糖尿病持續(xù)高血糖的狀態(tài)下，miR-93降低導(dǎo)致VEGF分泌增多，這可能導(dǎo)致血管并發(fā)癥的發(fā)生[17]。近期一項(xiàng)由英國(guó)、意大利等國(guó)科學(xué)家共同進(jìn)行的研究表明，在糖尿病患者缺血組織中小核糖核酸miR-503的表達(dá)活躍，這些患者血漿中的miR-503水平也高于正常值。有研究證實(shí)，miR-503過度異常的表達(dá)會(huì)損傷血管內(nèi)壁內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而阻礙缺血后血管的生成。降低miR-503的表達(dá)，可通過抑制細(xì)胞周期蛋白E1（Cycline1,CCNE1）和細(xì)胞分裂周期蛋白25抗體（cell division cycle 25 A，CDC25A）蛋白來完成，這有助于改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能以及微血管網(wǎng)絡(luò)形成。通過對(duì)于患有糖尿病并有肢體局部缺血癥狀小鼠模型的研究，證實(shí)抑制miR-503的表達(dá)，有助于血液供應(yīng)的恢復(fù)[7]。這一結(jié)果顯示，進(jìn)行miR-503的研究對(duì)糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的治療具有深遠(yuǎn)的意義。在一項(xiàng)由Wang 等對(duì)糖尿病GK大鼠的心血管上皮細(xì)胞的miRNA表達(dá)譜進(jìn)行了芯片分析發(fā)現(xiàn)miR-320在糖尿病GK大鼠中表達(dá)上調(diào)[18]。而且，2型糖尿病大鼠心肌細(xì)胞可通過將miR-320 遷移到內(nèi)皮細(xì)胞來介導(dǎo)抗血管生成[19]。其中，miR-320 負(fù)調(diào)控胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor, IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor receptor, IGF-1R）是誘發(fā)糖尿病血管病變的重要因素，miR-320 抑制劑則有可能成為其有效的治療手段[18]。IGF-1是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的重要生長(zhǎng)因子，是與胰島素具有一定同源性的肽類激素，主要在肝臟合成和分泌，在血管中IGF-1、IGF-1受體和IGF結(jié)合蛋白存在，組成一個(gè)IGF-1作用軸，以旁分泌和自分泌的形式對(duì)血管系統(tǒng)起到生理和病理調(diào)節(jié)作用[18,20]，IGF-1還能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能[21-23]，并且在其他學(xué)者的研究中還證實(shí)，IGF-1作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能夠促進(jìn)大鼠局灶性腦缺血區(qū)新生血管的生成作用，是公認(rèn)的促血管新生生長(zhǎng)物因子[24]。廣告索引

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展望

microRNAs的發(fā)現(xiàn)，是RNA研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重要突破，為我們提供了一種全新的視角去認(rèn)識(shí)生物基因和基因表達(dá)調(diào)節(jié)的本質(zhì)，在用傳統(tǒng)方法研究基因時(shí)，注意力不能再僅僅局限在蛋白質(zhì)上。

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)、基因技術(shù)的提高，相信在不遠(yuǎn)的將來一定可以找到更多的研究miRNAs和糖尿病及其血管并發(fā)癥關(guān)系的方法，這樣就能更加深入地研究其miRNAs與糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為糖尿病血管并發(fā)癥的早期診斷和臨床治療提供有力武器。

miRNAs在糖尿病血管并發(fā)癥中對(duì)血管重建的調(diào)控作用，為我們深入研究糖尿病腦梗塞血管修復(fù)與新生的機(jī)制提供了提供了一條嶄新思路，這將是一個(gè)具有重要理論與應(yīng)用價(jià)值的切入點(diǎn)。

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（收稿日期：2014-05-30）

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