張勤良，關(guān)琪

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 普外科，遼寧 沈陽(yáng) 110024；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 沈陽(yáng) 110024）

干擾素輔助治療病毒性肝炎引發(fā)肝癌患者的M eta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張勤良1，關(guān)琪2Δ

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 普外科，遼寧 沈陽(yáng) 110024；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 沈陽(yáng) 110024）

目的評(píng)價(jià)干擾素輔助治療經(jīng)手術(shù)切除或經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療的病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者的療效和安全性。方法在Medline、PubMed、Cochrane Library和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)上檢索2000年～2012年發(fā)表的關(guān)于干擾素輔助治療病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，根據(jù)生物異質(zhì)性，用固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)2種模型來(lái)分析檢索結(jié)果。結(jié)果根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共檢索到10篇臨床試驗(yàn)文章，包括8篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和2篇非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。10篇實(shí)驗(yàn)文章共1029位受試者被納入最終的Meta分析中，其中，528名病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者接受干擾素輔助治療，501名患者接受安慰劑治療。與對(duì)照組相比較，干擾素組病毒性肝炎相關(guān)肝癌的復(fù)發(fā)率較低［相對(duì)危險(xiǎn)性值（odds ratio，OR）＝0.66，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI＝0.50～0.86，P＝0.02）］，尤其是肝動(dòng)脈栓塞化療后，根據(jù)亞組分析，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率顯著下降（OR＝0.73，95%CI＝0.52～1.01，P＝0.06）；肝動(dòng)脈栓塞化療后復(fù)發(fā)率顯著下降（OR＝0.54，95%CI＝0.33～0.86，P＝0.01）。與對(duì)照組相比較，根據(jù)總事件分析和亞組分析顯示干擾素組死亡率顯著降低（OR＝0.42，95%CI＝0.32～0.56，P＜0.01），根據(jù)亞組分析，手術(shù)切除后死亡率（OR＝0.51，95%CI＝0.36～0.72，P＝0.0002），肝動(dòng)脈栓塞化療后死亡率（OR＝0.33，95%CI＝0.2～0.50；P＜0.00001）。結(jié)論干擾素輔助治療能有效降低病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率，并且能有效提高患者手術(shù)切除或者肝動(dòng)脈栓塞化療后的生存率。理想的劑量為3m IU／mL，每周3次，它可以使患者耐受干擾素的不良反應(yīng)，更好的，長(zhǎng)時(shí)間的維持有效濃度。

干擾素；輔助治療；病毒性肝炎；肝癌；Meta分析

原發(fā)性肝癌主要由肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組成，是世界上第15個(gè)最常見的癌癥和第3個(gè)最常見的癌癥死亡率原因［1］。由于惡性腫瘤早期診斷的困難程度高，大多數(shù)患者在首次就醫(yī)時(shí)病變已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移［2］。但是，只有大約10%～30%的患者可有機(jī)會(huì)接受根治性治療，如肝移植［3］。肝臟反式種植由于它的高成本和嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)只適用于一小部分患者。因此，大多數(shù)患者接受手術(shù)切除或經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療［4］。不幸的是，肝癌3年后純手術(shù)切除或肝動(dòng)脈栓塞化療復(fù)發(fā)率超過(guò)50%，這也是治療后死亡的主要原因［5］。大多數(shù)肝癌患者攜帶有乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）。由于干擾素能抑制乙肝病毒的復(fù)制和丙型肝炎病毒，并殺死癌細(xì)胞，有研究認(rèn)為干擾素可以減少治療后的肝癌患者復(fù)發(fā)，但結(jié)論并不一致［6-8］。本文通過(guò)循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)提出的臨床資料，采用固定／隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析以研究射頻消融術(shù)和肝切除在小肝癌治療中的療效，并為循證醫(yī)學(xué)提供基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 回顧所有關(guān)于干擾素輔助治療肝細(xì)胞癌患者療效的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。計(jì)算機(jī)檢索 MEDLINE，PubMed，Cochrane Library和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)（2000年～2012年）。檢索詞“肝細(xì)胞癌”、“肝癌”、“肝腫瘤”、“干擾素””。這些術(shù)語(yǔ)分別以不同的組合檢索文獻(xiàn)。此外，審閱相關(guān)原創(chuàng)文章和評(píng)論的參考文獻(xiàn)目錄，以找出其他可能的合格試驗(yàn)。

1.1.2 資料檢索 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例經(jīng)病理檢查均確診為肝癌結(jié)合病毒性肝炎（HBV／HCV）；②無(wú)論是干擾素組還是對(duì)照組均采用手術(shù)切除或肝動(dòng)脈栓塞化療治療；③第一次治療（手術(shù)切除或肝動(dòng)脈栓塞化療）后，接受干擾素輔助治療，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；④隨訪時(shí)間超過(guò)1年，對(duì)照組用安慰劑治療；⑤研究對(duì)象都是臨床對(duì)照試驗(yàn)病例；⑥樣本量＞20。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①已治療的轉(zhuǎn)移性肝癌，或者復(fù)發(fā)性肝癌；②重復(fù)性文章和比例數(shù)較小的文章；③隨訪時(shí)間少于1年；④樣本量≤20。

1.1.3 數(shù)據(jù)提取 所有文獻(xiàn)檢索均由本文的研究作者審查，以確定相關(guān)試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并且所有文獻(xiàn)均由獨(dú)立審稿人進(jìn)行檢查。通過(guò)討論解決差異，并郵寄給作者做解釋。

被納入的研究用隨機(jī)方法，盲法和跟進(jìn)的分配計(jì)劃進(jìn)行審查。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，所有研究的可信性可分為3個(gè)等級(jí)［9］：A級(jí)的研究符合所有評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和正確的方法，大大降低了偏倚風(fēng)險(xiǎn)；B級(jí)研究有1個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)未被描述而存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；C級(jí)研究有1個(gè)或多個(gè)不正確的標(biāo)準(zhǔn)，從而存在高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)該方法質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，2項(xiàng)研究為A級(jí)和8項(xiàng)研究為B級(jí)，研究的質(zhì)量由2位專家獨(dú)立評(píng)估（見表1）。

1.2 數(shù)據(jù)分析 采用審查管理軟件（RevMan5.2，Cochrane協(xié)作網(wǎng)，牛津，英國(guó)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。干擾素組和對(duì)照組連續(xù)的描述性數(shù)據(jù)用“x±s”表示，病例數(shù)（n）用二元數(shù)據(jù)記錄。

Mantel-Haenszel Q統(tǒng)計(jì)用來(lái)評(píng)估研究的異質(zhì)性，計(jì)算I2檢驗(yàn)研究的全變差的比例，估算異質(zhì)性。用固定效益模型進(jìn)行分析，P＞0.10或P≤0.10，I2≤50%代表各實(shí)驗(yàn)間差異性沒(méi)有顯著意義。積分結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

消除迄今發(fā)表的研究中的所有重復(fù)的數(shù)據(jù)。對(duì)結(jié)果中的發(fā)表偏倚率進(jìn)行評(píng)估，并使用標(biāo)準(zhǔn)方法處理。用漏斗圖從視覺(jué)上檢查2組樣品的尺寸和治療效果之間的關(guān)系。

表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)估Tab.1 Quality evaluation on the included studies

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 用手動(dòng)和計(jì)算機(jī)聯(lián)合檢索2000年～2012年 MEDLINE，PubMed，Cochrane Library和 EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索之前被引用的文章和被鑒定過(guò)的文章的參考文獻(xiàn)目錄），共檢索到403篇相關(guān)文章。368篇文章被排除，因?yàn)槲念}和摘要與這一Meta分析的目的無(wú)關(guān)。35篇納入的文章中有14篇文章不提供全文。余下的21篇提供全文的有11篇被排除在外（原因見圖1）。最終，10篇文章，共1029名受試者被納入系統(tǒng)審查，其中包括8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和2個(gè)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（見圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程Fig.1 Literature screening process

總共有1029名受試者被納入最終的Meta分析：包括528例接受干擾素輔助治療的肝細(xì)胞癌患者和501例接受安慰劑治療的患者。最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間為85.2個(gè)月，最短的隨訪時(shí)間為24.0個(gè)月。最大樣本量為236，最小樣本量為30。納入的10項(xiàng)研究的特性列于表2中，干擾素組中干擾素輔助治療的應(yīng)用見表3。

表2 納入Meta分析文獻(xiàn)的特點(diǎn)Tab.2 Characteristics of the included Meta analysis

表3 干擾素輔助治療在干擾素組中的應(yīng)用Tab.3 Applications of adjuvant treatmentwith interferon in IFN group

2.2 薈萃分析 比較肝癌射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和肝切除術(shù)（hepatic resection，HR）在小肝細(xì)胞癌治療之中的復(fù)發(fā)率和死亡率。為進(jìn)一步檢測(cè)不同類型治療方法的復(fù)發(fā)率和死亡率的差異，根據(jù)治療類型的不同（手術(shù)切除和肝動(dòng)脈栓塞化療）進(jìn)行亞組分析。各薈萃分析數(shù)據(jù)結(jié)果如下所示。

2.2.1 肝細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)率 9篇文章［9-17］，包括975例患者，比較了干擾素組和對(duì)照組中肝細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)率。把比值比（OR）作為檢測(cè)治療效果方法的指標(biāo)，用χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，其結(jié)果為P＝0.67（＞0.10），I2＝0%（＜50%），這表明 2組間無(wú)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果（比值＝0.66，95%可信區(qū)間＝0.50～0.86，P＝0.02）表明，干擾素輔助治療能顯著降低初次治療后肝癌的復(fù)發(fā)率。

為了進(jìn)一步加強(qiáng)上述結(jié)論，根據(jù)治療類型的不同（手術(shù)切除和肝動(dòng)脈栓塞化療）進(jìn)行了亞組分析。用χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，結(jié)果分別為 P＝0.60（＞0.10），I2＝0%（＜50%）和 P＝0.57（＞0.10），I2＝0%（＜50%），表明2種方法間不存在異質(zhì)性。因此，可以采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果（手術(shù)切除法OR＝0.73，95%可信區(qū)間＝0.52～1.01，P＝0.06；肝動(dòng)脈栓塞化療比值＝0.54，95%可信區(qū)間＝0.33～0.86，P＝0.01）表示經(jīng)過(guò)肝動(dòng)脈栓塞化療和手術(shù)切除的干擾素組和對(duì)照組肝癌的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖2）。

圖2 干擾素組與對(duì)照組肝癌復(fù)發(fā)率比較Fig 2 Comparison of liver cancer recurrence rate between INF group and control group

2.2.2 肝細(xì)胞癌的死亡率 9篇文章［9-11，13-18］，包括949例患者，比較了干擾素組和對(duì)照組中肝細(xì)胞癌的死亡率。把比值比（OR）作為檢測(cè)治療效果方法的指標(biāo)，用χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，其結(jié)果為P＝0.54（＞0.10），I2＝0%（＜50%），這表明2組間無(wú)異質(zhì)性。因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果（相對(duì)危險(xiǎn)性值（odds ratio，OR）＝0.42，95%CI＝0.32～0.56，P＝0.00001）表明，干擾素輔助治療能顯著降低初次治療后肝癌的死亡率。

為了進(jìn)一步加強(qiáng)上述結(jié)論，根據(jù)治療類型的不同（手術(shù)切除和肝動(dòng)脈栓塞化療）進(jìn)行了亞組分析。用χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，結(jié)果分別為 P＝0.91（＞0.10），I2＝0%（＜50%）和 P＝0.29（＞0.10），I2＝0%（＜50%），表明2種方法間不存在異質(zhì)性。因此，可以采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果（手術(shù)切除法，OR＝0.73，95%CI＝0.52～1.01，P＝0.06；肝動(dòng)脈栓塞化療，OR＝0.54，95%CI＝0.33～0.86，P＝0.01）表示無(wú)論是經(jīng)過(guò)肝動(dòng)脈栓塞化療或者手術(shù)切除的干擾素組和對(duì)照組肝癌的死亡率沒(méi)有顯著差異（見圖3）。

2.2.3 敏感性分析和出版偏倚 采用固定／隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)測(cè)試每個(gè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)結(jié)果彼此相關(guān)。我們做了一個(gè)漏斗圖用來(lái)做比較（見圖4），包括亞組比較。這2個(gè)漏斗圖的特點(diǎn)基本上是倒置的漏斗形，雙側(cè)對(duì)稱，這表明沒(méi)有發(fā)表偏倚，得出的結(jié)論是可靠的。

3 討論

這篇薈萃分析評(píng)估了干擾素輔助治療經(jīng)手術(shù)切除或經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療的病毒性肝炎相關(guān)肝癌患者的療效和安全性。所有病例均合并為病毒性肝炎。結(jié)果表明，無(wú)論是肝癌的復(fù)發(fā)率還是死亡率，在干擾素組與對(duì)照組之間均存在顯著差異。臨床工作中，治療肝癌的主要方法是手術(shù)和肝動(dòng)脈栓塞化療［19］。為了排除不同治療方法引起的偏差，本文選擇了手術(shù)和肝動(dòng)脈栓塞化療方法治療肝癌，在2者之間進(jìn)行了亞組分析，以確定這2種方法之間的差異。

只有2篇納入的研究報(bào)告了干擾素輔助治療的不良事件［11，15］。主要不良反應(yīng)為高燒，疲倦，白細(xì)胞和血小板減少，肝毒性和甲狀腺功能亢進(jìn)癥，等等。干擾素的不良反應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性。Lo CM等［15］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分低劑量干擾素組，高劑量干擾素組和對(duì)照組，但高劑量組（30 m IU／mL，每周3次）的患者均因不良事件退出了實(shí)驗(yàn)。Sakaguchi Y等［20］研究表明，長(zhǎng)期使用低劑量干擾素輔助治療病毒性肝炎可改善患者的耐受性，從而改善預(yù)后。

圖3 比較干擾素組和對(duì)照組肝癌死亡率Fig.3 Comparison of liver cancermortality between INF gropup and control group

圖4 各比較漏斗圖Fig.4 Funnel plot of each comparison

干擾素具有多種生物學(xué)功能，如抗病毒，抗細(xì)胞增殖，抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)等，并廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療中［21-22］。體外實(shí)驗(yàn)表明［23］，α-干擾素能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并且其抑制功能隨著劑量和作用時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明［24］，α-干擾素輔助治療后，腫瘤直徑明顯降低，并且微血管密度明顯比對(duì)照組低，有顯著差異。因此，可以推測(cè)，α-干擾素通過(guò)抑制腫瘤血管生成和抗細(xì)胞增殖來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用。上面的生物學(xué)特性可以解釋干擾素輔助治療有利于肝癌的治療。

研究發(fā)現(xiàn)干擾素誘導(dǎo)乙型肝炎E血清轉(zhuǎn)換的效果差強(qiáng)人意［25］，但干擾素的主要作用為抗病毒，免疫調(diào)節(jié)和抗增殖劑，而不是集成乙肝病毒基因的抑制劑［26］。干擾素治療通過(guò)減輕活動(dòng)性肝炎，改善肝纖維化和肝功能［27］，以及降低復(fù)發(fā)腫瘤的嚴(yán)重程度來(lái)提高總生存期，因此適用于二次治療性消融或切除［28］。通過(guò)上述描述可以得出結(jié)論：雖然干擾素并不能防止乙型肝炎相關(guān)肝癌，但對(duì)病毒性肝炎相關(guān)肝癌仍有長(zhǎng)期有效影響。

本研究有以下限制：①雖然大部分納入研究是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是樣本規(guī)模相對(duì)較??；②納入病例的基本特點(diǎn)是各不相同的，且影響肝細(xì)胞癌臨床預(yù)后的效果因素（包括臨床分期、病理類型、治療方法、腫瘤的大小和機(jī)體免疫能力）也可能影響薈萃分析的結(jié)果；③納入的研究大多報(bào)告了復(fù)發(fā)率和死亡率，有關(guān)干擾素輔助治療的整體生存率和無(wú)病生存期的報(bào)道較少。

總之，基于10篇納入文獻(xiàn)的薈萃分析表明，干擾素輔助治療可以顯著減輕患者病毒性肝炎相關(guān)肝癌的復(fù)發(fā)率，提高患者手術(shù)切除或肝動(dòng)脈栓塞化療后的生存率。治療的理想劑量為3 MIU／m L，每周3次，而且干擾素的劑量依賴性使患者能夠更好地耐受干擾素的不良反應(yīng)和長(zhǎng)時(shí)間保持有效濃度。

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（編校：吳茜）

M eta-analysis and systematic review：ad juvant interferon therapy for patients w ith viral hepatitis-related hepatocellular carcinoma

ZHANG Qin-liang1，GUAN Qi2

（1.Department of anorectal disease，Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Shenyang 110024，China；2.Department of Medical Laboratory，Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Shenyang 110024，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of adjuvant IFN therapy for viral hepatitis-related hepatocellular carcinoma（HCC）after treatmentwith surgical resection or transarterial chemoembolization（TACE）.MethodsControlled trials of adjuvant treatmentwith IFN for patientswith HCC published between 2000 and 2012 were searched electronically in MEDLINE，PubMed，Cochrane Library，and EMBASE databases.According to the heterogeneity of the studies，two differentmodels-the fixed-effectmodeland the random-effectmodel-were applied to analyze the results.ResultsTen trials were screened according to inclusion and exclusion standards.Eight randomized，controlled trials and two non-randomized，controlled trials were included.These ten trials with a total of 1，029 subjects were eventually involved in the meta-analysis；528 HCC patients were treated with adjuvant treatmentwith IFN and 501 patients with placebo.Compared to the control group，the recurrence rates of HCC in IFN group were significantly lower CR＝0.66；95%CI＝0.50 to 0.86；P＝0.02），especially after TACE treatment according to subgroup analysis（OR＝0.73；95%CI＝0.52 to 1.01；P＝0.06 for surgical resection；and OR＝0.54；95%CI＝0.33 to 0.86，P＝0.01 for TACE）.The death rates in the IFN group also significantly decreased according to not only total events analysis（OR＝0.42；95%CI＝0.32 to 0.56；P＜0.01）but also subgroup analysis（OR＝0.51；95%CI＝0.36 to 0.72；P＝0.0002 for surgical resection；and OR＝0.33；95%CI＝0.21 to 0.50；P＜0.01 for TACE）.ConclusionAdjuvant IFN therapy may significantly reduce the recurrence rates of patients with viral hepatitis-related HCC and improve the survival of patients after surgical resection or TACE.The ideal dosemostly selected is 3 MIU／mL，three times per week，which can make patients tolerate the adverse reactions of IFN better and maintain effective concentrations for a long time.

interferon；adjuvant treatment；viral hepatitis；hepatocellular carcinoma；Meta-analysis

R195.1

A

1005－1678（2014）03－0068－07

遼寧省自然科學(xué)基金資助（201102150）

張勤良，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療普外科疾病，E-mail：zql_1681＠163.com；關(guān)琪，通信作者，男，博士，主任檢驗(yàn)師，研究方向：抗腫瘤及抗病毒免疫，E-mail：2428600886＠qq.com。