張曙光 王義成 馮成亮 楊婷婷 吉 民

(東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，南京 211189)(東南大學(xué)蘇州市生物醫(yī)用材料與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘇州 215123)

2-氨基喹啉衍生物的合成及抗腫瘤藥物VU-WS113的制備

張曙光 王義成 馮成亮 楊婷婷 吉 民

(東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，南京 211189)
(東南大學(xué)蘇州市生物醫(yī)用材料與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘇州 215123)

摘 要:為了找到適合大規(guī)模生產(chǎn)2-氨基喹啉類化合物的合成方法，以對硝基芐溴和相應(yīng)的仲胺為原料，經(jīng)過取代、還原、酰胺化、關(guān)環(huán)、溴代、疊氮化、還原等反應(yīng)制備了5個(gè)2-氨基喹啉類化合物，并以IR，1HNMR，13CNMR和MS對所制備的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.以6-(嗎啉甲基)-2-氨基喹啉和2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸為原料，合成了抗腫瘤藥物VU-WS113.分別考察了加料順序、催化劑、反應(yīng)時(shí)間等多個(gè)因素對反應(yīng)的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該方法具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和以及產(chǎn)率較高等特點(diǎn)，具有大規(guī)模制備的前景.

關(guān)鍵詞:2-氨基喹啉;抗腫瘤;合成

喹啉類化合物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于自然界和精細(xì)化工領(lǐng)域，很多喹啉類化合物具有抗菌、消炎、抗腫瘤及抗病毒等生物活性［1-4］.目前已有多個(gè)含喹啉片段的藥物分子被開發(fā)并加以利用，如Wnt信號通路小分子抑制劑VU-WS113［5-6］.

傳統(tǒng)的2-氨基喹啉化合物的合成方法主要有［7-9］:① 以喹啉類化合物為原料;② 以鄰位二取代苯為原料.這些合成方法都存在著原料不易得、反應(yīng)試劑毒性大、反應(yīng)條件苛刻、收率低等缺點(diǎn).隨著工業(yè)化生產(chǎn)需求的不斷增大，傳統(tǒng)的合成方法已不能滿足需求.因此，選擇廉價(jià)易得的起始原料，通過簡便溫和的合成方法制備2-氨基喹啉類化合物具有相當(dāng)重要的意義.本文選用對硝基芐溴和相應(yīng)的仲胺為原料，經(jīng)過取代、還原、酰胺化、關(guān)環(huán)、溴代、疊氮化、還原等反應(yīng)制得了5個(gè)2-氨基喹啉類衍生物，并以6-(嗎啉甲基)-2-氨基喹啉為原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)制備了抗腫瘤藥物VU-WS113，并對合成的化合物結(jié)構(gòu)通過IR，1HNMR，13CNMR和MS進(jìn)行了表征.該方法不僅原料廉價(jià)易得、反應(yīng)簡單、操作簡便、條件溫和，而且特別適合多取代喹啉的合成.

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純，使用前未經(jīng)進(jìn)一步處理.

用RY-1熔點(diǎn)測定儀測定(天津分析儀器廠)熔點(diǎn)，溫度未經(jīng)校正;用Bruker ACF-300/500 MHz型核磁共振測定儀(瑞士Bruker公司)測定 核磁共振(NMR)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS);用Agilent1100LC/MSD型質(zhì)譜儀(美國Agilent公司)測定質(zhì)譜(MS).

1.2 實(shí)驗(yàn)方法及路線

本文選用對硝基芐溴1和相應(yīng)的仲胺為原料，發(fā)生取代反應(yīng)得到衍生物2，然后以氫氧化氧鐵為催化劑、水合肼為還原劑，還原2得到衍生物3(包括衍生物3a～3c，見圖1和表1).然后以苯胺及其衍生物3與乙氧基丙烯酰氯為起始原料經(jīng)酰胺化、環(huán)合、溴代、疊氮化和還原等反應(yīng)制備了2-氨基喹啉衍生物8(包括衍生物8a～8e，見圖2和表1).以8a與 2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸反應(yīng)制備了VU-WS113(見圖3).

圖1 衍生物3的合成路線

圖2 衍生物8的合成路線

圖3 VU-WS113的合成路線

衍生物3 衍生物8衍生物編號 R1結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 衍生物編號 R2 3a 8a 3b 8b 3c 8c 8d CH3－8e H

1.2.1 化合物3的合成

參照文獻(xiàn)［10］方法制得化合物3.

1.2.2 化合物4的合成

在500 mL的三口燒瓶中依次加入化合物3(0.1 mol)、吡啶(11.9 g，0.15 mol)和四氫呋喃(150 mL)，攪拌使原料完全溶解，冰浴下，滴加氯乙酰氯(16.9 g，0.15 mol)溶于四氫呋喃(50 mL)溶液，滴加完畢后，在回流溫度下反應(yīng)(薄層層析監(jiān)測).反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻后倒入冰水中，抽濾析出的固體，水洗濾餅至pH值為7～8，真空干燥后，用石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶得到衍生物4.

1.2.3 化合物5的合成

在250 mL的三口燒瓶中加入濃硫酸(100 mL)，冰浴下，加入化合物 4(0.1 mol)，加完后，在室溫下反應(yīng)(薄層層析監(jiān)測).反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢加入到飽和碳酸鈉溶液中，抽濾析出的固體，水洗濾餅至pH值為7～8，真空干燥得到化合物5.

1.2.4 化合物6的合成

在250 mL的三口燒瓶中依次加入化合物5(0.05 mol)、三溴氧磷(28.7 g，0.1 mol)和氯仿(150 mL)，回流溫度下反應(yīng)(薄層層析監(jiān)測).反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢加入到飽和碳酸鈉溶液中，水洗有機(jī)層至pH值為7～8，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到化合物6.

1.2.5 化合物7的合成

在250 mL的三口燒瓶中依次加入化合物6(0.05 mol)、疊氮化鈉(6.5 g，0.1 mol)和 DMF(150 mL)，120℃下反應(yīng)(薄層層析監(jiān)測).反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到化合物7.

1.2.6 化合物8的合成

在500 mL的三口燒瓶中依次加入化合物7(0.1 mol)、1 mol/L 鹽酸(150 mL)，加熱攪拌使原料完全溶解，然后滴加氯化亞錫(0.15 mol)溶于1 mol/L鹽酸(150 mL)溶液，滴加完畢后，在回流溫度下反應(yīng)(薄層層析監(jiān)測).反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻后倒入飽和碳酸鈉溶液中，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，水洗有機(jī)層至pH值為7～8，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸干溶劑即可得到化合物8.

化合物8a(6-(嗎啉甲基)-2-氨基喹啉)的總收率為36.1%，熔點(diǎn)為 201～203 ℃.IR(KBr)，υ:3 407，3 133，2 961，2 861，2 799，1 662，1 609，1 566，1 497，1 394，1 346，1 111 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:2.36 ～ 2.37(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55 ～ 3.58(m，4H)，6.34(s，2H)，6.73(d，J=8.8 Hz，1H)，7.40 ～7.41(m，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:53.14，53.14，62.29，66.15，66.15，112.34，122.28，124.94，127.30，130.26，136.63，147.22，158.06;HRMS(［M+H］+)C14H18ON3的計(jì)算值為244.145 0，實(shí)測值為244.145 2.

化合物8b(6-(2-甲基哌啶甲基)-2-氨基喹啉)的總收率為 37.4%，熔點(diǎn)為 131～133℃.IR(KBr)，υ:3 425，3 403，3 313，3 139，2 928，2 853，2 780，1 654，1 606，1 568，1 493，1 398，1 216，1 163，1 127，1 116，1 079，891，824 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:1.06 ～ 1.12(m，3H)，1.23 ～ 1.41(m，4H)，1.57 ～ 1.59(m，2H)，1.87 ～1.94(m，1H)，2.29(s，1H)，2.62～2.66(m，1H)，3.95 ～3.99(m，2H)，6.39(s，2H)，6.76(d，J=8.8 Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.47(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13C NMR(DMSO-d6，75MHz)，δ:18.66，23.26，25.52，34.10，51.15，55.67，57.52，112.25，122.30，124.81，126.80，130.11，132.06，136.55，147.06，157.95;HRMS(［M+H］+)C16H22N3的計(jì)算值為256.181 4，實(shí)測值為 256.181 6.

化合物8c(6-(二乙胺甲基)-2-氨基喹啉)的總收率為 34.5%，熔點(diǎn)為 96～98 ℃.IR(KBr)，υ:3 322，3 135，2 969，2 897，2 815，1 654，1 623，1 608，1 569，1 498，1 399，1 371，1 360，1 169，1 124，1 060，980，881，835，815，761 cm－1;1HNMR(DMSO，300MHz)，δ:0.95 ～ 1.00(m，6H)，2.42 ～ 2.52(m，4H)，3.55(s，2H)，6.43(s，2H)，6.78(d，J=8.8 Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.49(s，1H)，7.85(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO-d6，75MHz)，δ:11.59，11.59，45.98，45.98，56.69，112.14，122.31，124.85，126.60，130.01，132.47，136.57，147.10，157.95;HRMS(［M+H］+)C14H20N3的計(jì)算值為230.165 7，實(shí)測值為 230.165 9.

化合物8d:(6-甲基-2-氨基喹啉)的總收率為37.9%，熔點(diǎn)為 137 ～ 139 ℃.IR(KBr，υ:3 453，3 287，3 153，1 626，1 605，1 564，1 486，1 397，1 354，1 126，893，826 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:2.36(s，3H)，6.25(s，2H)，6.71(d，J=8.8 Hz，1H)，7.27 ～7.38(m，3H)，7.78(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:20.63，112.39，122.66，124.94，126.55，129.91，130.81，136.34，146.19，157.79;HRMS(［M+H］+):C10H11N2的計(jì)算值為 159.092 2，實(shí)測值為 159.092 4.

化合物8e(2-氨基喹啉)的總收率為38.9%，熔點(diǎn)為 116～118 ℃.IR(KBr)，υ:3 425，3 302，3 139，1 656，1 618，1 603，1 563，1 511，1 484，1 433，1 396，1 359，1 210，1 145，1 124，1 022，975，823，756 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:6.38(s，2H)，6.75(d，J=8.8 Hz，1H)，7.11～7.16(m，1H)，7.43(d，J=5.8 Hz，2H)，7.61(d，J=8.1 Hz，1H)，7.87(d，J=8.8 Hz，1H);13CNMR(DMSO，75 MHz)，δ:112.41，121.03，122.71，125.05，127.40，128.93，136.78，147.92，158.20;HRMS(［M+H］+)C9H9N2的計(jì)算值為145.076 6，實(shí)測值為145.076 8.

1.2.7 VU-WS113 的合成

在100 mL單口瓶中依次加入2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(3.23 g，0.015 mol)、無水四氫呋喃(40 mL)和氯化亞砜(2 mL，0.03 mol)，回流溫度下反應(yīng)2 h.減壓蒸干溶劑，剩余物用無水四氫呋喃(40 mL)溶解，冰浴下，緩慢滴加化合物8a(2.43 g，0.01 mol)溶于無水四氫呋喃(40 mL)溶液中滴加三乙胺(6 mL，0.01 mol)，滴加完畢后，室溫下攪拌反應(yīng)4 h.將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，依次用水(150 mL)和飽和食鹽水(150 mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，剩余物以體積比為4∶1的石油醚-乙酸乙酯混合溶劑為洗脫劑，硅膠柱層析分離提純得到棕黃色固體3.1 g，收率70.5%.熔點(diǎn)為 141 ～142 ℃.IR(KBr)，υ:3 317，2 957，2 916，2 858，2 811，1 654，1 599，1 488，1 403，1 312，1 239，1 115，1 071，1 009 cm－1;1HNMR(DMSO，300 MHz)，δ:1.97(s，3H)，2.29(s，3H)，2.41 ～2.49(m，4H)，3.59 ～3.62(m，6H)，6.81(s，1H)，7.32(d，J=7.3 Hz，2H)，7.52 ～7.58(m，3H)，7.66(d，J=8.6 Hz，1H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，8.27(d，J=8.8 Hz，1H)，8.35(d，J=8.6 Hz，1H);13C NMR(DMSO，75 MHz)，δ:12.35，12.60，53.07，53.07，62.00，66.01，66.01，106.17，113.64，115.40，125.15，126.77，127.34，127.63，128.04，128.56，128.56，129.49，129.49，131.00，133.89，134.93，137.00，137.31，145.91，152.19，164.22;HRMS(［M+H］+)C27H29O2N4的計(jì)算值為441.229 1，實(shí)測值為 441.229 5.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物4的合成

化合物3與乙氧基丙烯酰氯反應(yīng)時(shí)，曾嘗試將三乙胺或吡啶等作為縛酸劑，低溫下滴加到乙氧基丙烯酰氯中，之后再滴加化合物3，但此種操作方法經(jīng)薄層層析監(jiān)測發(fā)現(xiàn)雜點(diǎn)較多，而且將反應(yīng)液倒入水中不能析出固體，需有機(jī)溶劑萃取.后來改變滴加順序，先將化合物3在低溫下滴加到乙氧基丙烯酰氯中，然后再滴加三乙胺或吡啶，薄層層析監(jiān)測雜點(diǎn)較少，且將反應(yīng)液倒入水中析出固體，之后用乙酸乙酯與石油醚混合溶劑重結(jié)晶，得到純品.

2.2 化合物5的合成

嘗試以鹽酸-乙酸為催化劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，加熱至回流數(shù)小時(shí)才能反應(yīng)完成.后改用濃硫酸為催化劑，室溫下5 h即可完成反應(yīng)，且反應(yīng)雜點(diǎn)少.

2.3 化合物6的合成

嘗試用三氯氧磷制備2-氯喹啉衍生物，再進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯代物活性差，即使加入催化量的碘化鉀，反應(yīng)仍很難進(jìn)行徹底;后又嘗試用甲磺酰氯制備甲磺酸酯，但發(fā)現(xiàn)此化合物很不穩(wěn)定，進(jìn)行疊氮反應(yīng)時(shí)會分解為羥基化合物;改用三溴氧磷制備溴代物能順利進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，且收率高，純度好.

2.4 化合物8的合成

還原疊氮基時(shí)，嘗試了催化加氫、鐵粉-鹽酸、鋅粉-鹽酸和氯化亞錫-鹽酸等還原體系.實(shí)驗(yàn)表明，氯化亞錫-鹽酸體系能還原疊氮基為氨基，且產(chǎn)物很純，其他方法不能將疊氮基還原或還原產(chǎn)物很雜.

2.5 VU-WS113 的合成

反應(yīng)嘗試了EDCI-HOBt，DCC，CDI等酰胺化常用縮合劑，但是實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)羧酸與縮合劑形成的活性酯不能分解進(jìn)行酰胺化，這可能是由于羧酸的空間位阻較大，氨基化合物不能與活性酯置換.后改用羧酸形成酰氯進(jìn)行酰胺化能順利得到目標(biāo)化合物VU-WS113.

3 結(jié)語

本文以苯胺及其衍生物3與乙氧基丙烯酰氯為起始原料，經(jīng)酰胺化、環(huán)合、溴代、疊氮化和還原等反應(yīng)制備了化合物2-氨基喹啉類衍生物.此合成路線具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和、收率高、產(chǎn)品純度好等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模制備2-氨基喹啉類化合物.以6-(嗎啉甲基)-2-氨基喹啉與2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸反應(yīng)制備了VU-WS113，此合成路線具有原料易得、操作簡單、避免使用昂貴的催化劑等優(yōu)點(diǎn)，具有大規(guī)模制備的前景.

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Synthesis of 2-aminoquinoline derivatives and antitumor drug VU-WS113

Zhang Shuguang Wang Yicheng Feng Chengliang Yang Tingting Ji Min
(School of Chemistry and Chemical Engineering，Southeast University，Nanjing 211189，China)
(Suzhou Key Laboratory of Biomedical Materials and Technology，Southeast University，Suzhou 215123，China)

Abstract:In order to find the synthesis method for the large-scale production of 2-aminoquinoline compounds，4-Nitrobenzylbromide and the corresponding secondary amine were used as the starting compounds.After substitution，reduction，amidation，cyclization，bromination，azidation，and reduction，five target compounds were synthesized.The structures of the synthetic compounds were characterized by IR(infrared spectroscopy)，1HNMR，13CNMR(nuclear magnetic resonance)and MS(mass spectrometry).The antitumor compound VU-WS113 was synthesized by 6-(morpholinomethyl)quinolin-2-amine and 2，5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid.The effects of addition sequence，catalyst，reaction time and other factors on the reaction were investigated.The experimental results show that this process provides an easy，mild and high yield route，with the prospect of large-scale preparation.

Key words:2-aminoquinoline;antitumor;synthesis

中圖分類號:O626

A

1001－0505(2014)01-0129-04

doi:10.3969/j.issn.1001 －0505.2014.01.023

收稿日期:2013-06-20.

張曙光(1982—)，男，博士生;吉民(聯(lián)系人)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，jimin@seu.edu.cn.

基金項(xiàng)目:國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)資助項(xiàng)目(2011CB933503).

張曙光，王義成，馮成亮，等.2-氨基喹啉衍生物的合成及抗腫瘤藥物VU-WS113的制備［J］.東南大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2014，44(1):129-132.［doi:10.3969/j.issn.1001 －0505.2014.01.023］