孫 穎 丁佳麗 宗 皓 王健丹 呂曉迎

(1東南大學(xué)生物電子學(xué)國家重點實驗室，南京 210096)(2東南大學(xué)江蘇省生物材料與器件重點實驗室，南京 210009)(3東南大學(xué)軟件學(xué)院，南京 211189)

白蛋白和石墨烯的結(jié)構(gòu)及其相互作用的分子動力學(xué)模擬

孫 穎1，2丁佳麗1，2宗 皓3王健丹1呂曉迎1

(1東南大學(xué)生物電子學(xué)國家重點實驗室，南京 210096)
(2東南大學(xué)江蘇省生物材料與器件重點實驗室，南京 210009)
(3東南大學(xué)軟件學(xué)院，南京 211189)

摘 要:采用分子動力學(xué)模擬的方法分析研究了白蛋白與石墨烯表面的相互作用.分子模擬過程采用Gromacs軟件進行運算及數(shù)據(jù)采集分析，并采用VMD軟件實現(xiàn)結(jié)構(gòu)的可視化.首先，建立周期邊界條件，在邊長為9 nm的有限空間中采用恒溫恒壓系綜，對ffgmx力場條件下的白蛋白原始真空構(gòu)象進行優(yōu)化，使其在水相中達到平衡態(tài).然后，以水相中得到的穩(wěn)定的白蛋白作為模型，構(gòu)建與石墨烯相互作用的總體構(gòu)象及界面.最后，在周期性邊界條件下，經(jīng)過500 ps的動態(tài)過程，完成了白蛋白在石墨烯表面的吸附.對能量、殘基軌跡、扭轉(zhuǎn)角等數(shù)據(jù)進行分析總結(jié)，確定了白蛋白在石墨烯表面的吸附位點為白蛋白序列中90～97號肽段90ALA-91GLY-92ILE-93THR-94SER-95ASP-96PHE-97TYR.

關(guān)鍵詞:分子動力學(xué)模擬;白蛋白;石墨烯;相互作用機制

生物相容性是生物材料研究中的關(guān)鍵科學(xué)問題.蛋白質(zhì)與材料的相互作用是生物材料植入機體后首先發(fā)生的重要現(xiàn)象［1］，針對其作用規(guī)律和機制的研究是生物材料生物相容性研究的重要內(nèi)容之一.多年來，學(xué)者們采用了多種方法和手段(如表面等離激元共振生物傳感器法、白光反射干涉生物傳感器法、同位素放射性示蹤法等)對蛋白質(zhì)吸附量、蛋白質(zhì)的構(gòu)象、蛋白質(zhì)競爭吸附等進行了研究［2］.

鑒于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能之間的密切關(guān)系，引入固體界面后，其在界面上的吸附過程比普通分子體系復(fù)雜得多［3］.普通的實驗手段無法對蛋白質(zhì)與材料表面之間相互作用的機理進行深入的研究.如何獲得蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息并從分子水平上研究蛋白質(zhì)在吸附過程中結(jié)構(gòu)特性的變化，具有重要的理論和應(yīng)用價值.

分子動力學(xué)(MD)模擬是指通過計算分子在一定條件下的運動情況，來模擬分子在真實條件下的狀態(tài).它是一種在原子、分子水平上求解多體問題的重要計算機模擬方法，可以預(yù)測納米尺度上的材料動力學(xué)特性，為復(fù)雜的蛋白質(zhì)在生物材料表面吸附的理論和實驗研究提供有益的補充［4］.Kandori等［5］采用分子動力學(xué)模擬的方法，研究了牛血清蛋白在表面修飾有羥基磷灰石顆粒的焦磷酸表面的吸附，此吸附是由于兩者間羥基等官能團之間產(chǎn)生的氫鍵相互作用而形成的.

白蛋白是血漿中濃度最高的小分子球狀蛋白質(zhì)，具有維持血管和組織之間的血液膠體滲透壓、結(jié)合并參與多種小分子物質(zhì)的運輸、代謝產(chǎn)物解毒和再加工、抗氧化及清除自由基等多種重要的生理作用.特別地，白蛋白具有抑制血小板聚集和抗血栓形成等功能，其與生物材料的相互作用具有重要的意義，因此是生物材料血液相容性研究中應(yīng)用最為廣泛的蛋白質(zhì)之一［1-2，6-7］.

隨著醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于石墨烯表面與生物大分子吸附行為的研究引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注.作為一種新型二維納米材料，石墨烯及其衍生物在生物檢測、生物成像、藥物載體及其腫瘤治療等方面有著潛在的應(yīng)用潛力，是一種很有前景的生物醫(yī)學(xué)新材料［8-9］.

本文采用分子動力學(xué)模擬的方法，對白蛋白在水相中的結(jié)構(gòu)及石墨烯界面上的吸附進行了模擬.于納秒及皮秒時限內(nèi)，在原子水平上對白蛋白在石墨烯表面的吸附過程進行分析.基于對能量、殘基軌跡、扭轉(zhuǎn)角等數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，確定了白蛋白在石墨烯表面的吸附距離和吸附位點，有利于在原子水平上理解白蛋白與石墨烯的作用機理.

1 分子動力學(xué)模擬

針對分子系統(tǒng)的分子動力學(xué)模擬的具體步驟如下［10］:① 設(shè)定模擬所采用的模型;② 給定初始條件;③確定平衡計算過程;④ 計算宏觀物理量.進行分子動力學(xué)模擬的前提是必須包含結(jié)構(gòu)文件和力場文件，二者缺一不可.結(jié)構(gòu)文件必須是所選軟件支持的格式，力場文件則是告訴整個體系里面的每個原子如何運動的文件.在初始數(shù)據(jù)文件的基礎(chǔ)上，將材料和界面有機整合成一個整體后，在力場文件的作用下，使體系運行并完成一個完整的模擬過程.

1.1 模型建立

Material Studio軟件中，在單層空間上延拓碳原子的六圓環(huán)結(jié)構(gòu)，得到石墨烯的原始文件，通過格式轉(zhuǎn)換得到可用的原始結(jié)構(gòu)圖，即為石墨烯的結(jié)構(gòu)圖.白蛋白的結(jié)構(gòu)文件來自蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫［11］.力場是由Gromacs軟件中的現(xiàn)有力場ffgmx［12］加入不同鍵角的碳原子，而后補充白蛋白中含有的原子而得到的.

分子模擬過程采用Gromacs軟件進行運算及數(shù)據(jù)采集分析，并采用VMD軟件實現(xiàn)結(jié)構(gòu)的可視化.

1.2 模擬過程

1.2.1 白蛋白在水相中的預(yù)平衡

由于從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中下載的是人血清白蛋白在真空狀態(tài)下的X射線衍射數(shù)據(jù)模型，而不是蛋白質(zhì)在溶液中的狀態(tài)，因此需要進行預(yù)模擬，使白蛋白在水相(即模擬簡單的體液狀態(tài))中達到一個較好的平衡狀態(tài).本文中，將下載得到的白蛋白在真空狀態(tài)下的X射線衍射數(shù)據(jù)模型，經(jīng)過加氫修飾等處理后，放置在水體系中進行1 ns的分子動力學(xué)模擬，以便對蛋白質(zhì)的構(gòu)型進行優(yōu)化.其中，水分子采用傳統(tǒng)水分子力場模型(SPC模型).

模擬過程中，采取了空間受限模擬.在盒子里裝入水溶劑以代替體液，采用恒溫恒壓(NPT)系綜，溫度取為310 K，壓力取為1個標準大氣壓，長程靜電力采用particle-mesh ewald(PME)處理方法，截斷半徑設(shè)置為1.3 nm，時間步長為2 fs.在力場文件中，手動去除多余的元素后，生成預(yù)處理文件;進行能量最小化后，載入白蛋白的結(jié)構(gòu)及SPC模型水分子，進行位置受限模擬，檢查能量是否集中;然后，進行沒有邊界條件下的模擬，觀察白蛋白在水相中的折疊狀態(tài)是否達到穩(wěn)定，3 ns內(nèi)可以得到優(yōu)化的白蛋白模型［13］.

1.2.2 白蛋白在石墨烯界面上的吸附

當(dāng)白蛋白達到水相中平衡的條件后，向體系中載入石墨烯.計算兩者的結(jié)構(gòu)大小，確定建造一個邊長為9 nm的立方體盒子.將.gro文件作為新的結(jié)構(gòu)文件，導(dǎo)入水分子模型，進行時長為500 ps的模擬.

整個計算過程中體系都處于周期性邊界性條件［14］下.體系采用恒溫恒壓系綜，溫度設(shè)置為310 K，壓力為100 kPa.其中，單純的石墨烯為單層界面，含有5 562個原子.針對石墨烯-水界面體系的模擬中約有10 793個水分子，以模擬人體體液環(huán)境，累計共有約74 863個原子.采用各向異性的Berendson控壓方法，以確保不引入額外的體系對稱性限制.

體系的初始速度設(shè)定為Maxwell分布.對于不同的體系，經(jīng)過約200～500 ps后可使體系的總能量趨于平衡.為確保系統(tǒng)達到熱平衡，在平衡模擬過程中檢測和分析體系的總能量、溫度、壓力、體積等數(shù)值隨時間的變化關(guān)系，直到這些值趨于平衡并在一定值附近穩(wěn)定漲落后，認為體系達到熱平衡.

1.2.3 吸附位點的確定

任何界面不可能完全沒有間隙，理論上相對距離約0.5 nm［10］時即可認為是相對穩(wěn)定的吸附.因此，通過計算白蛋白的每個氨基酸與石墨烯界面的相對距離，可以初步將離石墨烯最近的白蛋白的肽段認定為是吸附位點.

2 模擬結(jié)果及分析

2.1 水相中白蛋白的預(yù)平衡

在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中下載的是白蛋白在真空狀態(tài)下的X射線衍射數(shù)據(jù)模型，經(jīng)過加氫步驟后得到的白蛋白的構(gòu)象如圖1所示.圖1(a)為白蛋白的Cartoon模式，用較厚的光滑條帶表示α-螺旋和β-折疊;圖1(b)為Surface模式，是由白蛋白進行表面渲染后得到的.

圖1 白蛋白構(gòu)象示意圖

若體系總能量和勢能收斂且體系趨于動態(tài)平衡，則表明預(yù)模擬時間充足.此時，殘基原子的相對位移曲線表明蛋白質(zhì)在水相中自我折疊，以達到相對平衡的穩(wěn)定狀態(tài).采用VMD軟件對白蛋白在水中的動態(tài)折疊過程進行模擬，所得的構(gòu)象變化示意圖見圖1(c)，每0.3 ns截取1幅圖(此處略去水分子，使圖像表達更為清晰).可以看到，水相中白蛋白在橫軸方向上先被壓縮而后恢復(fù)，蛋白質(zhì)的構(gòu)象較原始狀態(tài)有了較大的變化，體系能量收斂至穩(wěn)定，因此它在水溶液中的折疊最終達到了平衡.

2.2 石墨烯界面上白蛋白的吸附

引入石墨烯界面后，白蛋白與石墨烯界面動態(tài)結(jié)合后的整體構(gòu)象如圖2所示.

圖2 白蛋白在石墨烯表面吸附結(jié)構(gòu)示意圖

圖3為白蛋白在石墨烯表面吸附過程中能量及空間位置的結(jié)果，此處采用的是NPT系綜.由圖3(a)可知，在預(yù)定時間t內(nèi)，相對較高的體系總能量E逐漸收斂并且達到穩(wěn)定，體系趨于動態(tài)平衡，表明預(yù)模擬時間充足.均方根(RMS)漲落是MD模擬中反映分子內(nèi)部運動特征及柔性的一個重要參數(shù).圖3(b)為白蛋白整體骨架(模擬系統(tǒng)中作為一個整體進行處理)的位置相對于初始態(tài)的位移變化(即RMSF值)，通過選擇4組蛋白骨架的數(shù)據(jù)進行最小二乘擬合.所得結(jié)果說明，在石墨烯界面存在的條件下，白蛋白中每個氨基酸殘基自身構(gòu)象發(fā)生變化，蛋白質(zhì)在水相中實現(xiàn)自我折疊，繼而在石墨烯界面達到動態(tài)平衡.從三維空間的3個方向上對蛋白質(zhì)進行切割，動態(tài)變化過程中白蛋白骨架每個截面相對于石墨烯界面的垂直距離Rg如圖3(c)所示.Rg體現(xiàn)了計算動態(tài)模擬過程中的結(jié)構(gòu)與初始的結(jié)構(gòu)偏差，Rg，x，Rg，y，Rg，z為Rg在x，y，z三個方向上的分量.均方根偏差(RMSD)表示模擬過程中材料維持原有結(jié)構(gòu)的程度，是衡量體系是否穩(wěn)定的重要依據(jù).由圖3(d)可見，在極短的時間(約十幾ps)后，作為被吸附界面的石墨烯的構(gòu)象已經(jīng)不再變化，說明石墨烯界面在體系中的晶體結(jié)構(gòu)能基本維持不變.白蛋白的存在并沒有引起石墨烯構(gòu)象太大的變化，石墨烯界面仍然保持完整.

圖3 白蛋白吸附到石墨烯界面過程中的能量及空間位置變化

圖4 白蛋白吸附到石墨烯表面的過程中的扭轉(zhuǎn)角和骨架構(gòu)象變化

圖4為蛋白質(zhì)的二面角圖(ramachandran plot)，表示白蛋白在石墨烯表面吸附過程中具體構(gòu)象的變化，其中包括扭轉(zhuǎn)角及白蛋白骨架的變化.ψ表示一個肽單位中α碳左邊C—N鍵的旋轉(zhuǎn)角度，φ表示α碳右邊C—C鍵的旋轉(zhuǎn)角度.二面角圖以范德華接觸距離和肽鍵鍵角為基礎(chǔ)，橫、縱坐標分別為二面角φ和ψ.在與石墨烯界面整個作用過程中，白蛋白的扭轉(zhuǎn)角變化曲線見圖4(a).對整個模擬過程進行統(tǒng)計分析后做抽樣處理，抽樣間隔由模擬時寫入軌跡文件的頻率決定，不同的抽樣間隔對應(yīng)不同的數(shù)據(jù)量，但基本可以得到相同的規(guī)律.為更清楚地顯示蛋白質(zhì)二面角的變化是否在可允許的范圍內(nèi)，圖4(b)和(c)分別給出了起始和終末狀態(tài)下白蛋白扭轉(zhuǎn)的二面角.可以看到，在起始與終末狀態(tài)，白蛋白的二面角圖像分布已經(jīng)發(fā)生了較大變化，說明成功吸附之后白蛋白的構(gòu)象因為石墨烯的存在而發(fā)生了改變，即β轉(zhuǎn)角增大，α折疊程度降低，左旋化趨勢增加.由圖4(d)可以看出，在模擬時間內(nèi)，作為吸附物的白蛋白的構(gòu)象變化已經(jīng)穩(wěn)定，不再發(fā)生較大變化，說明白蛋白與石墨烯的相對構(gòu)象已經(jīng)趨于固定.此時，水相中由于石墨烯界面的存在，其相互作用使得白蛋白的構(gòu)象發(fā)生了改變.經(jīng)過500 ps的模擬，整個反應(yīng)體系已經(jīng)達到了穩(wěn)定的動態(tài)平衡，石墨烯界面和白蛋白的相對位置固定.

2.3 石墨烯界面白蛋白的吸附位點

圖5為白蛋白骨架與石墨烯表面距離的示意圖.肽段與石墨烯表面的距離定義為白蛋白骨架與石墨烯的質(zhì)心距離在石墨烯法向量方向上的投影，或白蛋白骨架與石墨烯的法向的距離d.由圖可知，引入石墨烯界面后，隨著時間的變化，蛋白迅速接近石墨烯，約100 ps時白蛋白骨架與石墨烯的距離已經(jīng)接近平臺期，400 ps后距離穩(wěn)定為0.65 nm(見圖6).由于任何界面不可能完全沒有間隙，故此處可認為白蛋白與石墨烯界面已經(jīng)穩(wěn)定在一個吸附狀態(tài).

圖5 白蛋白骨架與石墨烯的距離示意圖

確定白蛋白牢固吸附于石墨烯表面后，通過計算每個氨基酸在整個模擬過程中與石墨烯界面的相對距離，發(fā)現(xiàn)與石墨烯界面絕對距離最近(0.4 nm)的氨基酸正好是白蛋白肽段上的連續(xù)序列90ALA-91GLY-92ILE-93THR-94SER-95ASP-96PHE-97TYR.圖6為模擬過程中此段氨基酸序列與石墨烯表面的距離.隨著時間的增加，此距離變小，最終穩(wěn)定在如圖所示的范圍之內(nèi).

圖6 吸附的氨基酸序列與石墨烯的平均距離

對于石墨烯和白蛋白體系，經(jīng)過500 ps的模擬，體系的總能量趨于平衡，說明模擬時間充足.各項數(shù)據(jù)顯示，在適宜的模擬條件下，經(jīng)過足夠長的模擬時間后，白蛋白已經(jīng)穩(wěn)定地吸附在石墨烯界面表面.通過分析白蛋白中各個氨基酸相對于石墨烯界面的距離，發(fā)現(xiàn)與石墨烯表面相結(jié)合的是白蛋白氨基酸序列中90～97號肽段，此段序列即為吸附位點.

Christian等［15］獲得的牛血清白蛋白在疏水石墨表面的分子動力學(xué)模擬結(jié)果顯示，兩者的吸附部位是配體連接的subdomainⅢ A部分;這說明蛋白質(zhì)與材料界面存在一個穩(wěn)定的作用位點，并且該位點很可能是作用的蛋白材料的一部分肽段.另外，Tillmann等［16］指出，利用傳統(tǒng)的分子動力學(xué)以及轉(zhuǎn)向分子動力學(xué)可以模擬得到骨形成蛋白(BMP-2)在石墨烯表面形成的微弱但位點固定的吸附，并且在納秒級時間內(nèi)不會發(fā)生變性現(xiàn)象;這說明蛋白與固定材料作用時會以相同的狀態(tài)吸附在材料表面，且短期內(nèi)不會導(dǎo)致蛋白變性或者材料損壞.上述結(jié)果與本文結(jié)論一致.

3 結(jié)語

本文采用分子動力學(xué)模擬的方法，對白蛋白模型水相中的構(gòu)象進行了優(yōu)化，建立了單層石墨烯界面.應(yīng)用Gromacs軟件和VMD軟件完成了優(yōu)化后的白蛋白模型、白蛋白與石墨烯界面的共存和相互作用以及白蛋白牢固吸附過程的模擬.通過對白蛋白在水相中構(gòu)象的優(yōu)化及在石墨烯界面上蛋白骨架、殘基原子、扭轉(zhuǎn)角等數(shù)據(jù)的分析，確定了白蛋白在石墨烯界面的吸附距離是0.65 nm，并且準確找出了兩者之間相互作用的位點.這對蛋白質(zhì)與材料相互作用的實驗以及機理研究具有參考價值及意義.

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Molecular dynamics simulations of albumin and graphene structures and their interaction

Sun Ying1，2Ding Jiali1，2Zong Hao3Wang Jiandan1Lü Xiaoying1

(1Key Laboratory of Molecalar and Biomalecular Electronics of Ministry of Education，Southeast University，Nanjing 210096，China)
(2Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices，Southeast University，Nanjing 210009，China)
(3College of Software Engineering，Southeast University，Nanjing 211189，China)

Abstract:Molecular dynamics simulations were used to study the interaction between albumin and graphene surface.During the simulation，Gromacs software was used to collect and analyze data，and VMD software was used to realize visualization of structures.First，the periodic boundary condition was established.The constant temperature and pressure ensemble was adopted in a limited space with the side length of 9 nm，and the original vacuum conformation of albumin was optimized under the force field ffgmx，so that equilibrium in the aqueous phase was reached.Then，the optimized stable albumin in the aqueous phase was used as a model to build the overall conformation and interaction interface with graphene.Finally，after 500 ps of the dynamic process under periodic boundary conditions，the adsorption of albumin onto the graphene surface was completed.The energy，trajectory of residues，torsion angle and other data were analyzed，and the adsorption sites of albumin on the graphene surface were determined to be 90 to 97 peptide 90ALA-91GLY-92ILE-93THR-94SER-95ASP-96PHE-97TYR.

Key words:molecular dynamics simulation;albumin;graphene;interaction mechanism

中圖分類號:R318.08

A

1001-0505(2014)01-0123-06

doi:10.3969/j.issn.1001-0505.2014.01.022

收稿日期:2013-04-30.

孫穎(1988—)，女，碩士生;呂曉迎(聯(lián)系人)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，luxy@seu.edu.cn.

基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(31271012).

孫穎，丁佳麗，宗皓，等.白蛋白和石墨烯的結(jié)構(gòu)及其相互作用的分子動力學(xué)模擬［J］.東南大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版，2014，44(1):123-128.［doi:10.3969/j.issn.1001-0505.2014.01.022］