華 麗 應(yīng)華永

浙江省金華市中心醫(yī)院，浙江金華 321000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫功能紊亂性疾病，需長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑治療，自身抵抗力低下又加之長(zhǎng)期的免疫抑制，感染發(fā)生率較其他疾病高，感染又可以誘發(fā)狼瘡活動(dòng)，如不盡早及時(shí)地選用有效抗生素將危及生命。本研究選取了近5年來在金華市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的患者，對(duì)其感染菌群及耐藥性做了回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年10月～2013年10月在我院住院的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，共432例，其中女389例，男43例，女∶男為9∶1。診斷均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)。病原學(xué)證據(jù)獲?。孩傺胺忾]性體腔穿刺培養(yǎng)分離出致病菌；②尿菌落計(jì)數(shù)≥105/mL且清潔中段尿培養(yǎng)分離出致病菌；③痰、糞及傷口分泌物培養(yǎng)分離出致病菌。呼吸道真菌感染需連續(xù)2次痰涂片及痰培養(yǎng)均陽性。涂片檢查：送檢痰樣若鏡檢白細(xì)胞＞25個(gè)/HP，上皮細(xì)胞＜10個(gè)/Hp為合格，否則重留標(biāo)本送檢。

1.2 主要試劑

全部抗菌藥物紙片及M-H瓊脂均為英國(guó)Oxoid公司產(chǎn)品。

1.3 藥敏試驗(yàn)

采用紙片擴(kuò)散法（K-B法）。質(zhì)控菌株：大腸埃希菌ATCC 25922，銅綠假單胞菌ATCC 27853，金黃色葡萄球菌ATCC 25923，肺炎鏈球菌ATCC 49619及流感嗜血菌ATCC 49247。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

病原菌菌譜及耐藥性分析應(yīng)用WHONET5.3軟件，同一患者的相同菌株做1次分析。應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)感染情況

432例患者中并發(fā)感染158例，發(fā)生率為36.6%，男 18 例，女 140 例，年齡 16～69 歲，平均（38.2±13.4）歲，病程為 5 個(gè)月～20 年，平均（5.2±6.5）年。

2.2 菌株分類

在158例中共檢出菌株84株，檢出率為53.2%，其中革蘭陰性菌35株，占41.7%，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌為多，主要引起呼吸道和泌尿道感染；革蘭陽性菌22株，占26.2%，以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌為多，主要引起呼吸道、皮膚黏膜、血液感染（其中1例由表皮葡萄球菌所致）；真菌21株，占25.0%，以白色假絲酵母菌、白色念珠菌為多，主要累及部位為口腔、呼吸道感染、腸道；結(jié)核感染6例，占7.1%，主要為肺部、皮膚黏膜感染。系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染病原菌構(gòu)成經(jīng) χ2檢驗(yàn)，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.10，P ＜ 0.01）。見表1。

2.3 菌株的感染部位分布

菌株感染部位的分布情況：呼吸道34例，占40.5%，泌尿生殖道24例，占28.4%；胃腸道11例，占13.3%；口腔6例，占7.6%；血液4例，占4.4%；皮膚與黏膜3例，占3.8%；骨與關(guān)節(jié) 2例，占1.8%（表2）。其中，2種以上細(xì)菌感染者3例，2個(gè)部位以上感染者2例。菌株的感染部位分布經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=75.83，P＜0.01），以呼吸道感染所占比例最高。

2.4 耐藥性分析

2.4.1 革蘭陰性菌耐藥性分析 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)革蘭陰性菌感染對(duì)廣譜青霉素、第一代頭孢及第二代頭孢、磺胺類均有較高的耐藥率，如苯唑西林耐藥率達(dá)85.7%，頭孢唑林達(dá)73.5%，復(fù)方新諾明達(dá)72.0%，頭孢呋辛達(dá)63.0%；其對(duì)氨芐西林/舒巴坦的耐藥率也達(dá)到了60%以上，而對(duì)妥布霉素、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星較敏感，耐藥率分別在10.3%、11.1%、21.2%、20.7%。 見表3。

表1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)感染病原菌構(gòu)成

表2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)感染的病原菌部位分布

表3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)革蘭陰性菌感染耐藥性分析（株）

2.4.2 革蘭陽性菌耐藥性分析 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并革蘭陽性菌感染對(duì)普通青霉素、廣譜青霉素100%耐藥，而對(duì)第一代頭孢、青霉素加酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、氨基糖苷類均有高耐藥率，如頭孢唑林耐藥率為90.9%，氨芐西林/舒巴坦為86.4%，克林霉素為85.0%，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星分別為81.8%、72.7%，慶大霉素為72.7%，而對(duì)萬古霉素100%敏感，對(duì)利奈唑胺、替考拉寧均較敏感。見表4。

表4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴發(fā)革蘭陽性菌感染耐藥性分析（株）

2.5 感染預(yù)后

2例住院期間死亡，占1.3%，均為肺部伴發(fā)真菌感染。其余患者均痊愈。

3 討論

隨著診斷和治療的進(jìn)步，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的10年生存率已達(dá)到了85%[1]。但是隨著激素及免疫抑制劑的使用，系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染病死率呈上升趨勢(shì)。協(xié)和醫(yī)院分析，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者感染病死率逐年增高，已成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的最常見死因，2006年1月～2011年5月感染占同期系統(tǒng)性紅斑狼瘡死亡患者的60.3%[2]。所以臨床要重視系統(tǒng)性紅斑狼瘡的感染問題。

本文統(tǒng)計(jì)我院5年來系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染發(fā)生率為36.6%，與文獻(xiàn)[2]報(bào)道的感染率25%～40%一致。對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的研究顯示，較常見的為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌感染[3-4]。而本研究中較常見的菌種為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌及表皮葡萄球菌，革蘭陰性菌仍占了主要地位。本研究中金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染發(fā)生率高于文獻(xiàn)報(bào)道。表皮葡萄球菌是一種機(jī)會(huì)致病菌，致病力較弱，可引起皮膚癤腫、毛囊炎等，而本研究中除皮膚感染外，還有導(dǎo)致敗血癥1例（經(jīng)兩次不同部位抽血，48 h內(nèi)即獲陽性結(jié)果，排除污染）。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)奴卡菌感染1例，該菌亦為機(jī)會(huì)致病菌，發(fā)病率極低，培養(yǎng)多要求2周以上，多見于免疫受損的機(jī)體，Noh等[5]認(rèn)為該病可能與早期大劑量的激素使用有關(guān)。

本研究顯示真菌感染多見于口腔，一旦累及下呼吸道則病死率高，本研究中2例死亡病例均為并發(fā)肺部真菌感染。提示對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者需注意口腔衛(wèi)生，多用碳酸氫鈉漱口，如無改善及早使用制霉菌素含漱[6]。對(duì)接受大劑量激素及免疫抑制劑、已存在呼吸道較嚴(yán)重細(xì)菌感染并使用廣譜抗生素、尤其是住院時(shí)間較久發(fā)生院內(nèi)感染的患者均應(yīng)早期預(yù)防性使用抗真菌藥，同時(shí)積極支持治療。

結(jié)核分枝桿菌在系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染中也占了一定的權(quán)重，本研究中其占7.1%。因結(jié)核分枝桿菌痰陽性率不高，故臨床上感染率遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者結(jié)核病的發(fā)生率為正常人群的12.4倍[7]。Sayarlioglu等[8]研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者激素日平均劑量、總劑量越大，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生結(jié)核病的可能性就越大。系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)結(jié)核癥狀不典型、實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，PPD陰性率高，合并其他病原菌感染的可能性較大[9]，提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)感染的時(shí)候要警惕結(jié)核病。

文獻(xiàn)報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者最常合并呼吸道感染（12%～54%）、尿路感染（8.0%～36.4%）、皮膚黏膜感染（5.0%～33.6%）和血液感染（1.0%～15.9%）[10-15]。而本研究中系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的好發(fā)部位依次為呼吸道（40.5%）、泌尿生殖道（28.4%）、胃腸道（13.3%）、口腔（7.6%）、血液（4.4%）、皮膚黏膜（3.8%）、骨與關(guān)節(jié)（1.8%）。本研究中呼吸道、泌尿道為系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染最好發(fā)部位，與文獻(xiàn)一致[10-15]，而胃腸道感染的發(fā)病率比文獻(xiàn)報(bào)道高[10-15]，這可能與本研究患者為預(yù)防激素導(dǎo)致消化道反應(yīng)長(zhǎng)期預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑，導(dǎo)致胃腸黏膜屏障功能下降有關(guān)。

與既往研究相比[16]，本研究顯示細(xì)菌的耐藥率明顯上升，對(duì)廣譜青霉素、第一、第二、第三代頭孢、喹諾酮類的耐藥率大大升高。臨床方面，大部分研究認(rèn)為與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者部分病程較長(zhǎng)、住院次數(shù)多及在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頻繁使用抗生素等因素有關(guān)，尤其是對(duì)廣譜抗生素的使用過于草率，使喹諾酮類、青霉素加酶抑制劑此類藥物的耐藥率明顯上升。細(xì)菌方面，革蘭陰性菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC酶、β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類藥物修飾酶菌株增多，基因突變、DNA旋轉(zhuǎn)酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變、外膜通透性降低及主動(dòng)泵出機(jī)制等導(dǎo)致了多種耐藥機(jī)制[17]。而革蘭陽性菌方面，表皮葡萄球菌吸附于人體黏膜或各種插管等生物醫(yī)學(xué)材料的表面，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白和脂多糖等多糖復(fù)合物，相互粘連并克隆產(chǎn)生生物被膜，生物膜阻止了抗菌藥物的滲透，使其在生物膜內(nèi)不能達(dá)到有效濃度。而生物膜內(nèi)低細(xì)菌生長(zhǎng)率，使病原菌對(duì)抗菌藥物的敏感性降低。另外，生物膜內(nèi)的病原菌出現(xiàn)了特殊的基因表達(dá)方式，使耐藥基因表達(dá)增加[18-19]。大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和鏈陽菌素類抗菌藥物均具有相同的或重疊的靶位作用位點(diǎn)，故葡萄球菌屬可同時(shí)對(duì)這3類抗菌藥物交叉耐藥[20]。耐甲氧西林葡萄菌逐年增多。本研究發(fā)現(xiàn)，妥布霉素、亞胺培南、阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)革蘭陰性菌仍有較好的敏感性，氨基糖苷類低耐藥率，可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡多伴有腎臟病變，臨床使用較少有關(guān)。綜合考慮，亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦可作為藥敏之前重癥感染患者的首選。本研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧對(duì)革蘭陽性球菌有較好的敏感性，但萬古霉素對(duì)腎臟有毒性作用，故考慮革蘭陽性菌在藥敏之前可參考選用利奈唑胺。

綜上所述，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者來說，疾病本身造成的機(jī)體免疫混亂和治療措施都增加了感染的發(fā)生概率，盡早監(jiān)測(cè)和治療感染非常重要。隨著耐藥菌的增加，如何控制感染是面對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的一大難題，對(duì)臨床懷疑感染者，要積極進(jìn)行病原學(xué)檢查，反復(fù)多次采集標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，盡早確定病原菌，及早使用有效抗生素，既要及時(shí)救治患者生命，同時(shí)也應(yīng)反對(duì)濫用抗生素。

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