張文淵，劉銳鋒，李運景，孫晶晶

（1.中山市人民醫(yī)院臨床藥學科，廣東中山528403；2.中山大學藥學院，廣東廣州510006）

序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法治療中國患者幽門螺桿菌感染的M eta分析

張文淵1，2，劉銳鋒1，李運景1，孫晶晶1

（1.中山市人民醫(yī)院臨床藥學科，廣東中山528403；2.中山大學藥學院，廣東廣州510006）

目的系統(tǒng)評價序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法治療中國患者幽門螺旋桿菌（Hp）感染的療效和不良反應(yīng)。方法利用中英文數(shù)據(jù)庫，查找2種方案治療中國患者Hp感染患者的隨機對照實驗（RCT）。根據(jù)納入標準入選研究，提取資料，并使用Jadad量表評價研究質(zhì)量，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3進行Meta分析。結(jié)果納入14項RCT研究，2003名患者，序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法的Hp清除率按意向分析（ITT）分別為88.4%（86.4%～90.4%）和88.0%（85.0%～91.1%）［RR＝0.99（0.96，1.03），P＝0.69］，2種療法Hp根除率方面差異無統(tǒng)計學意義。序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.2%（6.1%～14.3%）和9.2%（5.4%～13.0%）［RR＝0.96（0.72，1.28），P＝0.80］，不良反應(yīng)發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學意義。結(jié)論當前證據(jù)表明序貫療法和鉍劑四聯(lián)方案治療中國患者Hp感染的有效率和不良反應(yīng)相當，在中國Hp耐藥率低的地區(qū)可以作為鉍劑四聯(lián)療法的有力補充。

序貫療法；鉍劑四聯(lián)療法；幽門螺旋桿菌；Meta分析

根除幽門螺旋桿菌（Helicobacter Polori，Hp）對治療消化性潰瘍、Hp陽性慢性胃炎、早期胃腫瘤等疾病有著重要的意義。然而隨著細菌耐藥率的增加，標準三聯(lián)療法的根治率已經(jīng)下降到不可接受的范圍。國際上推出了序貫療法等一系列新的治療方案，顯示了良好的根除率，但是考慮到我國Hp的耐藥情況，2012年第四次全國Hp感染處理共識提出，鉍劑四聯(lián)方案應(yīng)作為根治中國患者Hp感染的首選方案［1］。然而目前沒有研究系統(tǒng)的比較序貫療法和鉍劑四聯(lián)方案治療中國Hp感染患者的有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，本文擬針對該問題進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準 根據(jù)PICO原則，納入標準如下：確診Hp感染，此前未接受清除Hp治療的中國患者，要求患者前4周未服用過質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、H2受體阻滯劑、鉍劑和抗生素?；颊呓?jīng)過序貫療法治療，前4～5 d用PPI＋阿莫西林治療，后4～5 d用PPI＋克拉霉素＋硝基咪唑或者呋喃唑酮治療；鉍劑四聯(lián)療法為鉍劑＋PPI＋兩種抗生素治療7～10 d。首要結(jié)局考察治療4周后，意向分析（ITT）Hp的根治率，次要結(jié)局考察不良反應(yīng)發(fā)生率。實驗設(shè)計要求是隨機對照實驗（RCT）。

1.2 檢索策略 中文文獻通過檢索詞“序貫”和“鉍”檢索CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。英文文獻以檢索詞（sequential treatment OR sequential therapy）AND bismuth檢索PUBMED、EMBASE和Cochrane，本研究系統(tǒng)的檢索了2014年7月22日之前的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)分析 文獻檢索、納入、評價、數(shù)據(jù)提取由2位研究者獨立完成，結(jié)果不一致的地方通過協(xié)商解決。檢索結(jié)果錄入ENDNOTE X7人工剔除重復(fù)文獻，并根據(jù)納入標準選擇相關(guān)文獻。提取納入文獻中根治Hp方案的細節(jié)、Hp感染的證實方法以及不良反應(yīng)等資料。

1.4 風險偏倚評估 研究質(zhì)量通過改良的Jadad評分量表評分（0～7分），評價文獻隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。漏斗圖和Egger法評價發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法 分析軟件使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3，對于RevMan不具備的分析模塊采用STATA12進行研究。百分率的結(jié)果表達為均值（95%CI）。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）和其95%CI為效應(yīng)量。首先分析納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用卡方檢驗起統(tǒng)計學異質(zhì)性，P≥0.1時認為研究間具有同質(zhì)性，效應(yīng)量用Mantel-Haenszel法的固定效應(yīng)模型合并；當P＜0.1且I2＞50%認為研究間異質(zhì)性顯著，采用隨機效應(yīng)模型分析。

1.6 敏感性分析 使用剔除單個研究計算合并RR值的方法進行敏感性分析，如果結(jié)論變化不大，則提示本次研究的結(jié)果較為可靠，如果結(jié)論發(fā)生變化，則分析引起變異的原因。

2 結(jié)果

2.1 搜索結(jié)果和納入研究特征 中文文獻經(jīng)過ENDNOTE去重以后得到95篇相關(guān)文獻，去除綜述、Hp治療失敗補救治療、研究對象為兒童、回顧性研究、以左氧為基礎(chǔ)的序貫治療，最終入選13篇。英文文獻去重以后得到59篇相關(guān)研究，排除非中國患者研究和左氧為基礎(chǔ)的序貫療法研究等不相關(guān)文獻，最終納入2篇。排除中英文文獻中屬于同一研究一篇，最終入選14篇文章，總共納入2003名患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2 Hp清除率 異質(zhì)性檢驗P＝0.13，I2＝30%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，結(jié)果顯示序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法的根治率按意向分析（ITT）分別為88.4%（86.4%～90.4%）和88.0%（85.0%～91.1%），序貫療法的Hp清除率和鉍劑四聯(lián)療法相比沒有顯著性差異［RR＝0.99（0.96，1.03），P＝0.69］，森林圖見圖1。

圖1 序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法ITT有效率森林圖Fig.1 Forest plot of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy about Hp eradication rate

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 12項研究提供了不良反應(yīng)的例數(shù)，常見的不良反應(yīng)有腹痛、口干、惡心、頭暈、腹脹等。異質(zhì)性檢驗P＝0.18，I2＝27%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.2%（6.1%～ 14.3%）和9.2%（5.4%～13.0%），序貫療法的不良反應(yīng)和鉍劑四聯(lián)療法相比差異無統(tǒng)計學意義［RR＝0.96（0.72，1.28），P＝ 0.80］，森林圖見圖2。

圖2 序貫療法和鉍劑四聯(lián)不良反應(yīng)的森林圖Fig.2 Forest plot of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy about adverse reactions

2.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析 采用Hp根治率指標對納入研究進行漏斗圖（見圖3）分析，漏斗圖未見明顯不對稱，且Egger檢驗P＝0.115＞0.05，認為發(fā)表偏倚的風險不高。敏感性分析結(jié)果顯示本次研究的結(jié)果較為可靠。

圖3 序貫療法和鉍劑四聯(lián)方案Hp清除率比較的漏斗圖Fig.3 Funnel plot of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy about Hp eradication rate

3 討論

許多證據(jù)表明序貫療法的Hp清除率優(yōu)于標準三聯(lián)療法，因此國際上推薦使用該方案，但是這些研究多數(shù)以歐洲人為研究對象；Meta分析薈萃納入亞洲人群為主的研究發(fā)現(xiàn)，序貫療法的Hp清除率為81.8%，雖然優(yōu)于標準三聯(lián)，但是Hp清除率沒有歐洲的研究高［16］。另一方面，同鉍劑四聯(lián)方案相比，Meta分析發(fā)現(xiàn)序貫療法的Hp清除率與之相當［17］，和本研究針對中國患者的研究結(jié)論一致。

序貫療法提高Hp根除率的原因尚不明確，可能是第一階段使用阿莫西林不僅能殺滅Hp，同時還破壞了Hp的細胞壁，防止克拉霉素流出通道的形成，從而增加了第二階段的清除率。最新研究顯示序貫療法對于單耐克拉霉素的Hp有很好的殺滅作用，但是對于克拉霉素和甲硝唑均耐藥的Hp清除率低［18］。我國Hp對阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率很低，為1%～5%；而對克拉霉素的耐藥率為20%～38%，甲硝唑的耐藥率高達60%～70%［1］，因此最新的共識認為Hp的耐藥性限制了序貫療法在我國的應(yīng)用。

我國一項多中心隨機研究在北京、上海、廣州、武漢納入了280名患者，8～12周進行隨訪發(fā)現(xiàn)序貫療法的ITT清除率為72.1%，和標準三聯(lián)療法相比沒有統(tǒng)計學差異［18］。本研究納入上海的研究發(fā)現(xiàn)序貫療法的ITT清除率為81.2%，不如鉍劑四聯(lián)理想［6］。而Liu等［2］在香港的研究發(fā)現(xiàn)序貫療法的ITT清除率為89.4%，和鉍劑四聯(lián)療法療效相當。本次薈萃分析集中了現(xiàn)有相關(guān)研究而增加了檢驗效能，因而得出序貫療法治療中國患者Hp感染的有效率和鉍劑四聯(lián)方案相當?shù)慕Y(jié)論。本研究也提示我國的Hp耐藥性可能存在地域性差異，從而導致序貫療法療效的差異，這也是研究異質(zhì)性的主要來源。

本次研究顯示短期治療時，序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法不良反應(yīng)發(fā)生率相當。但是值得注意的是，長期使用鉍劑存在潛在風險，可能造成鉍性腦病、急性腎衰、骨關(guān)節(jié)病等問題，我國鉍劑屬于非處方藥，患者可能會因為不了解鉍劑的不良反應(yīng)而長期服用，造成不良后果［19］。

雖然結(jié)論支持序貫療法治療中國患者Hp感染的效果，但是這一結(jié)論尚需大規(guī)模的臨床實驗驗證，而且序貫療法的根除率在中國尚存在區(qū)域性差異，應(yīng)根據(jù)當?shù)厍闆r謹慎推廣。但是有理由相信，在中國Hp耐藥率低的地區(qū)序貫療法可以作為鉍劑四聯(lián)療法的有力補充，仍然是值得臨床重視的一種治療方案。

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（編校：吳茜）

M eta analysis：sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy in treatment of Chinese patients w ith Helicobacter pylori infection

ZHANGWen-yuan1，2，LIU Rui-feng1，Li Yun-jing1，SUN Jing-jing1

（1.Department of Clinical Medicine，Zhongshan People's Hospital，Zhongshan 528403，China；2.School of Medicine，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510006，China）

ObjectiveTo assess the efficiency and adverse reactions of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy in treatment of Chinese Helicobacter pylori（Hp）infection patients.MethodsUsing Chinese and English database，randomized controlled trials（RCTs）in treatment of Chinese patients with Hp infection were found.Studies matched the inclusion criteria were enrolled，studies quality were evaluated by the Jadad scale.RevMan5.3 was used for meta analysis.ResultsA total of 14 RCTs were enrolled，including 2003 patients.The intention-to-treat（ITT）Hp eradication rate of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy were 88.4%（86.4%～90.4%）and 88.0%（85.0%～91.1%）［RR＝0.99（0.96，1.03），P＝0.69］respectively，showed no significant difference.Adverse reactions of sequential therapy and bismuth containing quadruple therapy were 12.2%（6.1%～14.3%）and 9.2%（5.4%～13.0%）［RR＝0.96（0.72，1.28），P＝0.80］respectively，also showed no significant difference.ConclusionSequential therapy and bismuth containing quadruple therapy has considerable Hp eradication rate and adverse effects.Sequential therapy can be a powerful supplement of bismuth containing quadruple therapy in the low antibiotic resistance area of China.

sequential therapy；bismuth containing quadruple therapy；Helicobacter pylori；Meta analysis

R9

A

1005－1678（2014）09－0121－04

張文淵，男，博士后，研究方向：臨床藥學，E-mail：zsyylcyx＠163.com。