蔣麗華，劉俊文

（1.武警寧夏總隊(duì)醫(yī)院藥械科寧夏銀川750004；2.中南大學(xué)醫(yī)學(xué)系，湖南長沙410012）

小檗堿對患者腎動脈粥樣硬化的干預(yù)作用

蔣麗華1，劉俊文2

（1.武警寧夏總隊(duì)醫(yī)院藥械科寧夏銀川750004；2.中南大學(xué)醫(yī)學(xué)系，湖南長沙410012）

目的探討小檗堿對腎動脈粥樣硬化的干預(yù)作用。方法將2009年7月～2014年5月在武警寧夏總隊(duì)醫(yī)院收治的腎動脈粥樣硬化86例患者隨機(jī)分為治療組（n＝40）和對照組（n＝46）。對照組患者給予常規(guī)降壓護(hù)腎治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用小檗堿，治療結(jié)束后采集2組患者靜脈血測定尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCR）、甘油三酯（triglycerides，TG）等生化指標(biāo)，觀察并比較2組患者腎功能及血脂的變化。采用多普勒超聲檢查患者治療前后的腎動脈血流阻力指數(shù)（resistance index，RI），腎動脈收縮期峰值速度（peak systolic velocity，PSV）及其于主動脈PSV的比值。結(jié)果治療后，治療組SCR水平較治療前減少38%，表明患者的腎功能均有所好轉(zhuǎn)；治療組TC、TG、LDL-C分別下降23.2%，28.9%，8.22%，達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)值。治療組RI、腎動脈PSV、腎動脈PSV與中動脈PSV比值均有所降低，而對照組上述指標(biāo)變化均不明顯，治療后2組各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論小檗堿可通過調(diào)節(jié)患者血脂水平，改善腎功能來緩解腎動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

小檗堿；腎動脈粥樣硬化；腎功能；血脂

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種全身性、非特異性炎癥，以血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性得到破壞，平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生，大中動脈內(nèi)膜下的脂質(zhì)粥樣斑塊形成為主要特征，是動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄（ARAS）的主要誘因，約占90%。小檗堿（berberine，BBR）又名黃連素，屬于異喹啉類生物堿，藥理研究表明具有調(diào)血脂，擴(kuò)張冠狀動脈等作用，被廣泛應(yīng)用于高脂血癥、心力衰竭等的治療中［1-2］。本研究旨在探討小檗堿的調(diào)血脂作用和其對腎動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年7月～2014年5月武警寧夏總隊(duì)醫(yī)院的腎動脈粥樣硬化患者86例，隨機(jī)分為治療組（n＝40）和對照組（n＝46）。治療組男24例，女16例，年齡40～82歲，平均（60.48±9.82）歲；冠心病12例，高血壓15例，高脂血癥13例，其中合并糖尿病8例，合并腦梗塞6例。對照組男28例，女18例，年齡42～83歲，平均（61.39±7.35）歲，冠心病14例，高血壓13例，高脂血癥19例，其中合并糖尿病11例，合并腦梗塞9例。2組患者在年齡、性別、臨床表現(xiàn)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

入選標(biāo)準(zhǔn)［3］：①高血壓：既往有高血壓史或40歲以上患者不同時(shí)間2次以上測得血壓≥140／90 mm Hg；惡性高血壓伴視網(wǎng)膜出血，視乳頭水腫（Keith-Wagener分級Ⅲ級或Ⅳ級）；經(jīng)3種及以上抗高血壓藥物治療后仍難以控制的頑固性高血壓者；對ACEI或ARB敏感的患者；用藥后血壓驟降或出現(xiàn)急性腎功能惡化者；②腎功能不全患者：腎功能進(jìn)行性減退者，尿常規(guī)輕微變化者，腎臟逐漸縮小，腹部及腰部血管雜音；③心力衰竭或肺水腫反復(fù)發(fā)作；④全身動脈粥樣硬化表現(xiàn)，伴隨其他血管疾病。

高脂血癥判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：總膽固醇（TC）＞5.75mmol／L，甘油三酯（TG）＞1.70 mmol／L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜0.91mmol／L。

腎功能療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：至少2次平均血肌酐＞106μmol／L視為腎功能不全；血肌酐下降≥20%視為改善；血肌酐升高≥20%視為惡化；血肌酐較基礎(chǔ)值變化＜20%，視為療效穩(wěn)定。

1.2 材料 鹽酸小檗堿片（東北制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H21022453，批號080626，純度≥97%）；CDY-CP3000B型超聲診斷儀（徐州誠信電子器械研究所）；AU400全自動生化分析儀（日本奧林巴斯公司）。

1.3 方法 對照組進(jìn)行常規(guī)降壓護(hù)腎治療：采用利尿劑降低血壓，利用口服降糖藥或胰島素降低血糖，口服阿司匹林、氯吡格雷等治療心血管疾病。

治療組在此基礎(chǔ)上口服小檗堿0.5 g，每天3次，治療1個療程，為4周。2組患者在治療期間均不使用他汀類降血脂藥。分別在治療前后采集2組患者空腹12 h以上靜脈血，送往檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。2組患者于治療前后進(jìn)行開博通腎圖檢查和腎動脈彩色多普勒檢查。

1.4 指標(biāo)測定 血脂及腎功能指標(biāo)測定：應(yīng)用全自動生化分析儀測定血清中總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）、血肌酐（serum creatinine，SCR）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。采用腎動脈彩色多普勒檢測腎動脈血流阻力指數(shù)（resistance index，RI），腎動脈收縮期峰值速度（peak systolic velocity，PSV）及其于主動脈PSV的比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSSStatistics13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)以“±s”表示，組間及治療前后比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后腎功能及血脂變化 治療后，治療組血肌酐較基礎(chǔ)值降低38%，腎功能顯著改善，對照組治療前后無明顯變化。治療組TC、TG、LDL-C分別下降23.2%，28.9%，8.22%，達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)值，說明小檗堿具有調(diào)節(jié)血脂的作用。對照組血脂水平也有所下降，但變化不大（見表1）。

表1 2組患者治療前后生化指標(biāo)檢測結(jié)果比較Tab.1 Comparison of biochemical test results between two groups before and after treatment

2.2 2組患者治療前后腎臟血流指數(shù)變化比較 治療后，治療組RI、PSV、腎動脈與主動脈PSV的比值均有顯著下降（P＜ 0.05），對照組經(jīng)過常規(guī)治療后RI、PSV及比值也有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 2組治療前后腎臟血流指數(shù)變化比較Tab.2 Comparison of renal flow indexes between two groups before and after treatment

3 討論

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生發(fā)展是一種血管壁非特異性炎性反應(yīng)，可導(dǎo)致管腔狹窄，引發(fā)缺血、缺氧造成的損傷，誘發(fā)心、腦血管疾病。AS涉及到炎性細(xì)胞的浸潤和特異性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的募集，其病理過程包括血管內(nèi)皮功能失調(diào)、炎癥、血管平滑肌細(xì)胞活化、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂、血栓、血小板活化等［5-6］。在其發(fā)展過程中血管平滑肌細(xì)胞是粥樣斑塊中的最主要細(xì)胞，其主要病理特征為增生、向內(nèi)膜下遷移及攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞［7］。氧化應(yīng)激通過氧化作用，選擇性誘導(dǎo)血管炎癥相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和局部炎癥反應(yīng)，多方面影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［8-10］。研究表明［11-13］，高血壓、高脂血癥、糖尿病等均可增加機(jī)體細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化損傷，成為動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的高危因素。動脈粥樣硬化是引起動脈狹窄的主要原因，約占90%，尤其是在西方國家。腎動脈狹窄所誘發(fā)的慢性腎缺血是引起慢性腎功能衰竭及惡性心血管疾病的重要原因之一。

小檗堿傳統(tǒng)被用于胃腸道疾病的治療，此外還具有抑制金黃色葡萄球菌等微生物的生長特性，故常作為抗生素類藥物臨床使用［14］。隨著臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過抑制E-選擇蛋白及炎癥因子，提高脂聯(lián)素水平等方面發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。血脂尤其是低密度脂蛋白膽固醇被視為動脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，可直接損傷內(nèi)皮觸發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞侵入血管壁形成斑塊，促發(fā)動脈硬化的發(fā)生［15］。研究表明小檗堿能夠增強(qiáng)肝臟超氧化物歧化酶的活性，降低肝臟過氧化脂質(zhì)、血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及載脂蛋白的含量，其降低血脂效果優(yōu)于他汀類降脂藥［16］。小檗堿通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，穩(wěn)定LDLR的mRNA，上調(diào)LDLR蛋白的表達(dá)，使與脂蛋白的結(jié)合性提高，從而增加肝細(xì)胞攝取和代謝膽固醇的能力，維持LDL-C水平的相對穩(wěn)定［17］。小檗堿可以抑制ox-LDL對血管內(nèi)膜的損傷，防止巨噬細(xì)胞發(fā)生泡沫樣變，保護(hù)內(nèi)皮，防止內(nèi)皮功能紊亂［18］。小檗堿在機(jī)體能夠競爭性阻斷血管平滑肌受體，抑制膽堿酯酶活性，增強(qiáng)乙酰膽堿作用，從而擴(kuò)張血管，降低血壓［19］。小檗堿還可通過磷酸腺苷活化蛋白激酶途徑抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)的合成，減少肝臟脂質(zhì)的儲存，顯著降低血清中TG含量［20］，本研究結(jié)果顯示小檗堿組TC、TG、LDL-C分別下降23.2%，28.9%，8.22%，達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)值，RI、腎動脈PSV、腎動脈PSV與中動脈PSV比值均有所降低，表明小檗堿可以調(diào)節(jié)患者血脂水平，改善腎功能，與以往研究一致。動脈粥樣硬化是動脈血管壁的一種炎癥反應(yīng)，炎癥發(fā)生時(shí)，其所分泌的細(xì)胞炎癥因子，趨化因子和粘附因子等引發(fā)細(xì)胞粘附，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。小檗堿則能夠抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在損傷血管表明的聚集，抑制表明粘附因子的表達(dá)，抑制血小板聚集及釋放炎癥介質(zhì)，抑制激活蛋白1對前列腺素E2和COX-2表達(dá)的調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗炎功效。與其他促發(fā)動脈粥樣硬化的血脂相比，HDL-C則被稱為“血管清道夫”，它可以將動脈壁的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝，還能與LDL競爭細(xì)胞表面脂蛋白受體，抑制LDL的氧化修飾，避免細(xì)胞代謝受到破壞［21］。而研究表明小檗堿不能降低HDL-C的水平，對其沒有影響［22］。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，小檗堿具有抗炎、調(diào)血脂、抗氧化等多種功效，具有良好的抗動脈粥樣硬化作用。隨著對小檗堿抗動脈粥樣硬化研究的不斷深入，其臨床應(yīng)用會越來越廣泛。

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（編校：吳茜）

Effect of berberine on patients w ith renal artery atherosclerosis

JIANG Li-hua1，LIU Jun-wen2

（1.Department of Drug and Equipment Section，Armed Police NingXia Corps Hospital，Yinchuan 750004，China；2.Department of Medicine，Central South University，Changsha 410012，China）

ObjectiveTo observe the effect of berberine on renal atherosclerosis.Methods86 cases with renal artery atherosclerosis treated in our hospital from July 2009 to May 2014 were divided into treatment group（n＝40）and control group（n＝46）.Patients in control group were treated with conventional depressurization and kidney protection treatment，and patients in treatment group were added berberine on the basis of control group. Blood biochemical parameters such as BUN，SCR，TG were checked.Changes of renal function and blood lipid in two groups wered observe and compared.RI、PSV and ratio were checked by ultrasound.ResultsSCR After treatment，the Level of SCR is 38%lower than before treatment，which showed that the kidney function was improved.At the same time，TC，TG and LDL-C also decreased 23.2%，28.9%，8.22%，respectively showing that berberine had the function of reducing blood lipid.RI，PSV and the ratio decreased in treatment group.But the same parameters were not significant statistically before and after treatment in control group.The differences of thoses indexes between groups after treatmentwere all significant（P＜0.05）.ConclusionBerberine can regulate the blood lipid and alleviate the progress of renal artery atherosclerosis through improving kidney function.

berberine；renal artery atherosclerosis；renal function；blood lipid

R453.9

A

1005－1678（2014）09－0105－03

2009博士點(diǎn)基金（20090162120020）

蔣麗華，女，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail：jlh11413＠163.com。