段緯，趙

（武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北武漢430012）

α-硫辛酸聯(lián)合替米沙坦對(duì)2型糖尿病早期腎臟病患者蛋白尿及血管內(nèi)皮功能的影響

（武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北武漢430012）

目的觀察α-硫辛酸聯(lián)合替米沙坦對(duì)2型糖尿病早期腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）患者尿蛋白排泄率及血管內(nèi)皮功能的影響。方法選取2012年8月～2013年12月間診斷為2型糖尿病早期腎臟病的成人患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組、替米沙坦組、α-硫辛酸治療組和聯(lián)合治療組，每組24例。常規(guī)治療組給予降糖降壓降血脂等藥物治療；替米沙坦組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上給予口服替米沙坦片（80mg／d）；α-硫辛酸治療組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上，給予靜脈注射α-硫辛酸注射液600 mg／d（于250mL生理鹽水中靜脈滴注）；聯(lián)合治療組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上同時(shí)使用替米沙坦及α-硫辛酸，用法同前；總療程均為4周。監(jiān)測治療前后各組患者的血糖、血壓、尿微量白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平。同時(shí)監(jiān)測患者病情變化及不良反應(yīng)。結(jié)果治療4周后，與治療前相比，各組UAER、ET-1水平均顯著降低（P＜0.01）；與常規(guī)治療組相比，其余3組下降幅度均大于常規(guī)治療組（P＜0.01），且α-硫辛酸治療組降低幅度大于替米沙坦組（P＜0.05），聯(lián)合用藥組降低幅度最大（P＜0.05）；治療期間，各組患者患者的血糖和血壓控制良好，腎功能未出現(xiàn)明顯異常，均未發(fā)生嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論α-硫辛酸治療2型糖尿病早期腎臟病是安全有效的，其效果優(yōu)于替米沙坦片。α-硫辛酸聯(lián)合替米沙坦片治療2型糖尿病早期腎臟病較單用其中1種起效快，能明顯降低患者UAER、ET-1水平，改善內(nèi)皮功能，對(duì)腎功能有一定保護(hù)作用。

2型糖尿??；糖尿病腎臟??；α-硫辛酸

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥，是糖尿病致殘、致死的主要原因之一，目前已成為導(dǎo)致腎功能衰竭的最主要原因［1-3］。尤其是2型糖尿病腎臟病患者，一旦發(fā)展到終末期腎臟疾病，往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手［1］。因此，闡明DKD發(fā)病機(jī)制并早期干預(yù)研究意義重大。近年來研究表明，機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)及抗氧化應(yīng)激能力的衰退與DKD發(fā)生發(fā)展有關(guān)［4］。也有研究證實(shí)，活性氧簇生成增加及線粒體產(chǎn)生過多超氧化物是導(dǎo)致DKD發(fā)生的主要機(jī)制［5-7］。α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，目前臨床主要用于糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病血管病變的治療，其在抗氧化治療中有重要作用［8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，α-硫辛酸可減少蛋白尿及減輕腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化［9］。因此，本文通過分析本院96例2型糖尿病早期腎臟病患者的相關(guān)資料，旨在探討α-硫辛酸及其聯(lián)合替米沙坦對(duì)2型糖尿病早期腎臟病患者尿蛋白及血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2012年8月～2013年12月間本院96例診斷為早期2型糖尿病腎臟病的成人患者納入研究，所有患者的診斷主要依據(jù)Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)，僅納入了符合Mogensen分期為III期（即早期糖尿病腎臟?。┑幕颊?。96例患者中，男性54例，女性42例，年齡38～71歲，平均（55.2±13.5）歲。所有患者近1個(gè)月內(nèi)連續(xù)3次檢查24 h尿微量白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）為30～300mg／24h，腎功能正常（血Cr≤133μmol／L，BUN≤7.1μmol／L），血壓穩(wěn)定于140～160mmHg／85～100mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病酮癥酸中毒，乳酸酸中毒，高血糖高滲狀態(tài)、低血糖昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥；②合并嚴(yán)重高血壓、高血脂、心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病，肝腎功能異常者；③急慢性腎小球腎炎、腎病綜合征等原發(fā)性腎病及狼瘡性腎炎、梗阻性腎病、痛風(fēng)性腎病等其他繼發(fā)性腎病所致蛋白尿；④泌尿系感染、發(fā)熱、心力衰竭、慢性腹瀉、結(jié)核、藥物（ACEI及ARB類藥物除外）等影響尿蛋白因素及應(yīng)用腎毒性藥物者；⑤尿常規(guī)檢查有血尿或管型尿者；⑥妊娠期、哺乳期婦女。各組性別、年齡、病程、血壓及常規(guī)用藥方面均無顯著性差異，具有可比性。本研究均經(jīng)患者知情同意，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 按照隨機(jī)數(shù)字表法將96例患者分為4組，每組24例。常規(guī)治療組：嚴(yán)格控制患者飲食，常規(guī)給予降糖降壓降血脂藥物治療，使空腹血糖控制在7.0mmol／L，血壓控制在正常范圍。替米沙坦組：在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上同時(shí)給予替米沙坦片（德國勃林格殷格翰國際公司，國藥準(zhǔn)字J20090089）口服80mg／d，連用4周；α-硫辛酸組：在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上，同時(shí)給予α-硫辛酸注射液（德國史達(dá)德大藥廠，進(jìn)口藥品注冊JX20040271），加入250mL生理鹽水中靜脈滴注，600mg／d，連用4周；聯(lián)合用藥組：在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上加用替米沙坦和α-硫辛酸，2者用法同替米沙坦組和α-硫辛酸組。治療時(shí)間為4周。

1.3 檢測指標(biāo) 患者在接受治療后4周內(nèi)，于每日清晨空腹和晚餐后2 h各檢測血糖1次，于每日清晨檢測血壓1次。分別于治療前、治療后第1、2、3和4周時(shí)檢測患者的尿微量白蛋白排泄率（UAER）、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）水平。觀察各組上述指標(biāo)的變化情況，并進(jìn)行比較。同時(shí)監(jiān)測腎功能。所有患者禁食10h以上，次日晨起空腹靜脈取血并留尿。UAER用速率散射比濁法測定，ET-1用放射免疫法檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以“±s”表示，各組數(shù)據(jù)間的比較，符合正態(tài)分布資料采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者接受治療前臨床資料比較 常規(guī)治療組24例，男12例，女12例。替米沙坦組24例，男14例，女10例。α-硫辛酸組24例，男14例，女10例。聯(lián)合用藥組24例，男14例，女10例，各組平均年齡，病程及血壓均無顯著差異（見表1）。

表1 治療前各組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients in four groups before treatment

2.2 各組患者接受治療后血糖和血壓的控制情況及腎功能情況 接受治療后，所有患者的空腹血糖和餐后2 h血糖水平均控制良好，治療1周時(shí)較治療前即有顯著改善（P＜0.05，見表2）；同時(shí)，患者的血壓也控制良好，治療1周時(shí)較治療前亦有顯著改善（P＜0.05）。接受治療后，4組患者的BUN、Cr等腎功能指標(biāo)較治療前均未出現(xiàn)明顯變化。

表2 治療后各組患者血糖及血壓的變化及比較Tab.2 Comparison of blood glucose and blood pression changes in each group after treatment

2.3 各組患者UAER、ET-1水平的變化及比較 治療前，常規(guī)治療組、替米沙坦組、α-硫辛酸組及聯(lián)合用藥組的UAER、ET-1差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后，各組UAER、ET-1較治療前均呈下降趨勢（P＜0.01，見表3），且其余3組下降幅度均大于常規(guī)治療組（P＜0.01），α-硫辛酸治療組降低幅度大于替米沙坦組（P＜0.05），且聯(lián)合用藥組降低幅度最大（P＜0.05）。治療期間，各組患者患者的血糖和血壓控制良好，腎功能未出現(xiàn)明顯異常，均未發(fā)生嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

表3 治療后各組患者尿微量白蛋白排泄率（UAER）及血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）水平的變化及比較Tab.3 Comparison of the levels of UAER and ET-1 changes in each group after teeament

3 討論

早期DKD患者病情呈進(jìn)行性發(fā)展，如最終到達(dá)尿毒癥期，則需要透析治療。因此，及時(shí)防治早期DKD對(duì)于延緩DKD的臨床進(jìn)展意義重大。

2型糖尿病腎臟病的病因和發(fā)病機(jī)制具體尚不清楚，目前認(rèn)為系多因素參與，除遺傳因素外主要與高血糖造成的代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、高血壓及血管活性物質(zhì)代謝異常等因素有關(guān)［10］。Shao等［11］發(fā)現(xiàn)，在DKD早期機(jī)體氧化應(yīng)激水平已有明顯升高，脂質(zhì)氧化應(yīng)激可作為評(píng)估DKD腎損傷程度的獨(dú)立指標(biāo)。Liopis等［12］通過測定放射性標(biāo)記的上清液中黏多糖水平發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體高氧化應(yīng)激狀態(tài)下，谷胱甘肽過氧化物酶可能通過誘導(dǎo)硫酸乙酰肝素黏多糖的脫落導(dǎo)致DKD的蛋白尿發(fā)生。因此，機(jī)體氧化應(yīng)激水平和DKD密不可分。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是DKD發(fā)生和發(fā)展的重要原因之一，因此改善氧化應(yīng)激狀態(tài)可能成為防治DKD的有效措施［6，9］。α-硫辛酸是線粒體脫氫酶的天然輔助因子，是類維生素物質(zhì)，能清除氧自由基和活性氧簇，從而發(fā)揮抗氧化作用［6］。α-硫辛酸減少尿蛋白，保護(hù)內(nèi)皮功能可能基于以下機(jī)制：α-硫辛酸可以減少糖尿病患者糖基化終末產(chǎn)物（AGE）的形成［13-14］；α-硫辛酸由于減少糖基化終末產(chǎn)物形成，對(duì)減輕糖尿病血管及微血管病變也起到一定作用［15-16］；國內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明［17］α-硫辛酸通過抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷具有明顯的保護(hù)作用。血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦（ARB）早已被實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)可改善動(dòng)脈內(nèi)皮功能。在糖尿病腎病早期，可減少尿蛋白、延緩發(fā)展至終末期腎病的進(jìn)程［18］。本研究觀察到替米沙坦治療組、α-硫辛酸組患者治療后的UAER及ET-1水平較對(duì)照組患者均下降（P＜0.01），應(yīng)用替米沙坦組患者治療4周時(shí)其下降幅度又顯著低于α-硫辛酸組（P＜0.05），表明替米沙坦及α-硫辛酸治療早期2型糖尿病腎臟病是有效的，均能夠顯著改善患者的微量白蛋白尿。但替米沙坦效果弱于α-硫辛酸。聯(lián)合用藥組降低幅度最大（P＜0.05），表明α-硫辛酸與替米沙坦早期聯(lián)合應(yīng)用較單用替米沙坦起效快。

微量白蛋白尿至今仍是早期診斷DKD的唯一指標(biāo)，只要尿微量白蛋白超過正常范圍，就是DKD患者。而檢測UAER是檢測微量白蛋白尿的主要方法之一。但是僅憑一次微量白蛋白尿結(jié)果就診斷DKD是不可取的。以往提出應(yīng)在3～6個(gè)月內(nèi)多次復(fù)查尿微量白蛋白，開始時(shí)可能有波動(dòng)，但最終體現(xiàn)為持續(xù)性微量白蛋白尿［19］。本研究中，所有患者均在1～6個(gè)月內(nèi)至少持續(xù)檢出3次才診斷為UAER。在DKD的發(fā)病過程中無論是早期還是晚期均已證實(shí)腎組織ET特別是ET-1基因與蛋白表達(dá)增加有關(guān)，受體亦有所上調(diào)，因此本研究將UAER和ET-1水平作為主要的觀察指標(biāo)。

本研究中，在基于控制飲食、血糖、血壓等常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用了α-硫辛酸和替米沙坦，與2個(gè)單獨(dú)用藥組比較，聯(lián)合治療組的UAER和ET-1水平得到進(jìn)一步下降，表明2者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。α-硫辛酸和替米沙坦均是臨床常用藥物，在規(guī)避和處理藥物相關(guān)不良反應(yīng)方面經(jīng)驗(yàn)成熟，且本研究并未觀察到2者聯(lián)合應(yīng)用后出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，表明α-硫辛酸和替米沙坦聯(lián)合應(yīng)用是安全的，有效的。值得臨床上推廣應(yīng)用，但還需進(jìn)一步的大樣本臨床觀察。

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（編校：吳茜）

Efficacy ofα-lipoic acid combined w ith telm isartan on proteinuria and vascular endothelial function of early type 2 diabetic kidney disease patients

DUANWei-zhe，ZHAO Shi

（Department of Endocrinology，The Central Hospital ofWuhan，Wuhan 430012，China）

ObjectiveTo observe efficacy ofα-lipoic acid combined with telmisartan on proteinuria and vascular endothelial function of early type 2 diabetic kidney disease patients.Methods96 adults patientswith type 2 DKD collected from August2012 to December 2013 were random ly divided into four groups，24 cases in each group.Control group with routine therapies such as gave hypoglycemic，hypotensive，lipid-lowering drug treatments and other conventional treatments.Based on the control group，telmisartan group was added telmisartan 80 mg／d for 4 weeks，α-lipoic acid group was givenα-lipoic acid injection 600mg／d for 4 weeks by intravenous，and combination group was used both telmisartan andα-lipoic acid.Blood glucose，blood pressure，urinary albumin excretion rate and endothelin-1levelswere supervised and condition changes and adverse reactions in these patientswere observed.ResultsAfter 4-weeks treatment，compared with before teeatment，the UAER，ET-1 levels significantly decreased in each group（P＜0.01）.Compared with control group，the other three groups decreased much more（P＜0.01）.Among them，α-lipoic acid group declined more than telmisartan group（P＜0.05），especially the combination group decreased most（P＜0.05）.During the treatment，patients in 4 groups remained normalblood glucose and blood pressure，withoutobvious abnormal renal function and severe adverse drug reaction.Conclusionα-lipoic acid is safe and effective in treatmentwith early type 2 DKD and it ismore effective than telmisartan.α-lipoic acid combined with telmisartan is faster acting than single use one of them on early type 2 diabetic kidney disease patients，it can reduce the UAER and ET-1 levels significantly，improve endothelial function，and has certain protective effect on renal function.

type 2 diabetesmellitus；diabetic kidney disease；alpha-lipoic acid

R587.1

A

1005－1678（2014）09－0078－04

2014年國家自然科學(xué)基金（H0713）

段緯喆，男，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：糖尿病及其相關(guān)血管并發(fā)癥，E-mail：weizheduan＠126.com；趙湜，通信作者，本科，主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病及其相關(guān)血管并發(fā)癥，E-mail：zhaoshiwuhan＠126.com。