彭小波 王 梅 王 薇 吳梅紅 王雅杰

乳腺癌是女性最常見的高轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年約120～140萬婦女患乳腺癌，約有41萬患者死于乳腺癌[1]。乳腺癌術(shù)后輔助化療使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)30%～50%，生存率明顯提高，但是仍有30%～40%的乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)目前仍屬于不可治愈的疾病，中位生存時(shí)間為2～3年[2]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌是晚期乳腺癌治療的難點(diǎn)，有學(xué)者指出，轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療后獲得緩解或者穩(wěn)定后，通常是停藥、等待直至進(jìn)展而給予二線治療[3]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的維持治療是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題，考慮到國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，給予曲妥珠單抗或者拉帕替尼等昂貴的藥物進(jìn)行維持化療不現(xiàn)實(shí)，而卡培他濱的高效、低毒以及較好的依從性，可作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌維持治療的藥物之一。因此本研究臨床分析我院腫瘤科轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)一線化療疾病控制后給予卡培他濱作為維持治療的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年6月至2012年12月，長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科收治30例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，患者均為女性，中位年齡(53±8.5)歲(29～72歲)，所有患者經(jīng)病理檢查證實(shí)為乳腺癌，PS評(píng)分為0～1分?；颊咭话闱闆r見表1。1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)所有患者均為一線治療4～6個(gè)周期后達(dá)到完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或疾病穩(wěn)定(SD)；均具有較高認(rèn)知意愿和接受卡培他濱口服的良好依從性；PS評(píng)分為0～1分；均具有可觀測(cè)的影像學(xué)指標(biāo)；治療前行體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能、B超、CT或MRI、骨ECT等常規(guī)檢查。

表1 30例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一般資料

1.3 治療方法

4～6個(gè)周期一線治療后第21天開始維持化療，用法：卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天持續(xù)給藥，每3周為1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效直至疾病進(jìn)展。主要觀察患者中位無進(jìn)展生存期(MPFS)，4～6個(gè)周期一線化療后第21天開始計(jì)算無進(jìn)展生存期，按月計(jì)算。同時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總有效率為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

藥物不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0度(無)、Ⅰ度(輕度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(重度)、Ⅳ度(威脅患者生命)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier 法計(jì)算中位無進(jìn)展生存期。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

30例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者共完成卡培他濱維持化療124個(gè)周期，平均維持治療周期為4.1個(gè)。30例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在維持治療2個(gè)周期后進(jìn)行全面檢查以評(píng)估療效。研究結(jié)果表明30例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的MPFS為6.8個(gè)月(2.9～19.0個(gè)月)。入組病例中無CR病例，PR 5例，SD 17例，PD 8例，DCR達(dá)75%。

2.2 不良反應(yīng)

血液學(xué)毒性：分別有8例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少和3例出現(xiàn)血小板下降，但均為Ⅰ、Ⅱ度，均無Ⅲ度以上血液學(xué)毒性。非血液學(xué)毒性最常見的為手足綜合征，一共有5例患者，其中2例為Ⅲ、Ⅳ度。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均能恢復(fù)正常，不良反應(yīng)見表2。

表2 卡培他濱維持治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)仍是不可治愈的疾病，治療目的為減輕癥狀，控制腫瘤發(fā)展及延長(zhǎng)患者生存期[4]。但是隨著研究深入和治療手段的進(jìn)步，2003年，世界衛(wèi)生組織就提出將惡性腫瘤作為1種慢性疾病，2011年圣安東尼奧國(guó)際乳腺大會(huì)也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)晚期乳腺癌“慢性病”治療的理念。因此晚期乳腺癌需要轉(zhuǎn)變現(xiàn)有治療策略，將其作為“慢性病”進(jìn)行長(zhǎng)期的治療和管理。而這些也正契合了維持治療的治療策略。因此，對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療策略是首先要采取最佳一線治療爭(zhēng)取疾病快速緩解，隨后對(duì)有效患者采取積極的維持治療措施、鞏固治療效果。

基于晚期乳腺癌“慢性病”和“維持治療”的理念，有學(xué)者提出與“慢性病”治療目標(biāo)更為一致的治療模式，即對(duì)于適合化療的患者，晚期乳腺癌一線化療6～8個(gè)周期治療有效后，采取有效維持治療，延緩復(fù)發(fā)，取代原有“停止化療，等待復(fù)發(fā)”的治療模式，使用“細(xì)水長(zhǎng)流”的治療策略，達(dá)到“延年益壽”的治療目的。確立了維持化療的理念后，面臨的問題就是如何選擇維持化療方案。

目前對(duì)單藥乳腺癌維持治療的大型研究主要有：①評(píng)估聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)用于晚期乳腺癌維持治療療效的GEICAM2001-01研究[5]。該研究結(jié)果顯示PLD維持治療顯著延長(zhǎng)中位無進(jìn)展生存期(PFS)(16.04個(gè)月對(duì)9.96個(gè)月，P=0.0001)。但考慮到PLD的給藥途徑、使用難易和價(jià)格等因素，很難在臨床上廣泛使用。②評(píng)估紫杉醇用于晚期乳腺癌維持治療的MANTA1研究[6]。中期分析顯示，紫杉醇維持治療組和觀察組患者的PFS分別為8個(gè)月和9個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未取得PFS和OS獲益。

卡培他濱作為新型的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，可以導(dǎo)致腫瘤組織DNA合成障礙，并影響RNA及蛋白質(zhì)的合成過程，從而達(dá)到抗腫瘤作用?？ㄅ嗨麨I對(duì)于腫瘤細(xì)胞發(fā)揮的細(xì)胞毒副作用具有較高的選擇性，大大減少對(duì)腫瘤患者的毒副作用，原因是人體正常組織中胸苷嘧啶磷酸化酶(TP酶)的活性較低，但TP酶在腫瘤組織中濃度較高，尤其是乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌中的濃度明顯高于正常組織[7]。因此，癌組織內(nèi)可使更多希羅達(dá)轉(zhuǎn)化為5-Fu，而在正常組織中的機(jī)會(huì)小，從而避免了5-Fu對(duì)正常組織的損傷，故卡培他濱的抗腫瘤活性高，而不良反應(yīng)輕。卡培他濱治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中具有良好的療效[8]，并且是目前唯一可口服的乳腺癌化療藥物，適合長(zhǎng)期使用，同時(shí)也是中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)推薦的理想維持化療藥物。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者給予卡培他濱的聯(lián)合方案治療獲得有效后，繼續(xù)保留卡培他濱作為維持治療，可使大多數(shù)患者延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間、明顯改善患者生活質(zhì)量[9-10]。

對(duì)于維持治療更有說服力的證據(jù)來自Park等[11]進(jìn)行的Meta分析研究。這項(xiàng)Meta分析納入了11個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共2 269例患者入組。研究者分析了一線化療時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌無進(jìn)展生存(PFS)和總生存(OS)的影響。對(duì)照組均是采用固定的療程數(shù)，研究組根據(jù)方案的設(shè)計(jì)分為3類：①與對(duì)照組相同化療方案，延長(zhǎng)療程至腫瘤進(jìn)展；②與對(duì)照組相同的化療方案，延長(zhǎng)至固定的療程數(shù)；③與對(duì)照組相同方案治療后，換成不同維持治療方案(聯(lián)合或單藥)。結(jié)果顯示，更長(zhǎng)的一線化療時(shí)間有顯著改善患者OS，腫瘤相關(guān)死亡率降低9%(HR=0.91，P=0.046)，PFS亦有顯著改善(HR=0.64，P<0.001)。

2013年韓國(guó)KCSG-BR07-02研究[12]為一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心臨床Ⅲ期試驗(yàn)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者在接受六個(gè)周期的紫杉醇/吉西他濱(PG)一線治療并取得病情控制后，被隨機(jī)分配接受維持化療或觀察，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)組繼續(xù)給予GT方案維持化療，對(duì)照組僅給予觀察。研究人員發(fā)現(xiàn)，與觀察組相比，維持化療組中位PFS時(shí)間更長(zhǎng)(3.8 v 7.5 個(gè)月；P=0.026)。并且，維持治療組患者的中位生存期也長(zhǎng)于觀察組患者(32.3 v 23.5 個(gè)月；P=0.047)。但在維持化療組患者中，3級(jí)或以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率高于觀察組(61% v 0.9%；P<0.001)。研究人員最終認(rèn)為，對(duì)于經(jīng)6個(gè)周期的PG化療后取得病情控制的MBC患者，通過PG維持化療可在PFS及OS方面取得優(yōu)于觀察治療的結(jié)果，且不損害生活質(zhì)量。

本研究依據(jù)國(guó)內(nèi)外大型臨床實(shí)驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床分析我院腫瘤科30例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者給予卡培他濱維持治療的療效及安全性，研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療穩(wěn)定后，給予卡培他濱維持治療，其中位生存期(MPFS)為 6.8個(gè)月，入組病例中無CR病例，PR 5例，SD 17例，PD 8例，DCR達(dá)75%。主要不良反應(yīng)為手足綜合征和白細(xì)胞減少，但均可耐受，經(jīng)對(duì)癥處理后均能恢復(fù)正常。

總之，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療結(jié)束后，給予卡培他濱維持治療可以延長(zhǎng)患者的PFS，并且不良反應(yīng)輕，可以耐受，值得在臨床上推廣。當(dāng)然，晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌患者需要維持治療，但如何優(yōu)化維持治療方案，這些需要開展更多相關(guān)的臨床研究來證實(shí)。

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