仲愛生

乳腺癌是我國女性的好發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率僅低于宮頸癌，近年來發(fā)病率有逐漸升高的趨勢。人類表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性存在于20%～30%的乳腺癌患者中，是乳腺癌預后不良的風險因素[1]，該類患者對化療往往不敏感。曲妥珠單抗主要應用于HER2陽性乳腺癌患者，HER2為其作用靶點[2]，目前研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇等藥物化療方案可延長患者生存期。本組研究的目的是探討含曲妥珠單抗二線治療HER2陽性乳腺癌的臨床價值及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年12月至2011年12月本院診治的78例HER2陽性晚期乳腺癌患者為研究對象，所有患者均經(jīng)病理檢測證實為乳腺癌?；颊卟捎靡痪€化療方案治療后病情進展，之前未接受過曲妥珠單抗治療。78例患者年齡36～73(56.09±3.20)歲，病理分型：浸潤性導管癌62例，浸潤性小葉癌16例。發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者60例，腦轉(zhuǎn)移15例，骨轉(zhuǎn)移3例。所有患者預計生存期超過3個月，Karnofsky評分≥60分。根據(jù)患者治療方法的不同將78例患者分為A組與B組，其中A組38例，B組40例，2組患者在年齡、轉(zhuǎn)移部位及病理類型等臨床資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均接受吉西他濱聯(lián)合卡培他濱二線治療方案，給予吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴入，d1，d8；卡培他濱2 500 mg/m2，d1～d14，每日2次口服。B組患者同時接受曲妥珠單抗治療，首劑4 mg/kg，加入生理鹽水中靜脈滴入，以后劑量為2 mg/kg，每周1次。2組均以3周為1個周期，至少接受2個周期化療。

1.3 評估指標

比較2組近期療效、生存率及不良反應發(fā)生率。依據(jù)實體瘤療效評價標準評估近期療效：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，治療有效率=(CR+PR)/完成治療病例，臨床獲益率=(CR+PR+SD)/完成治療病例。不良反應根據(jù)WHO化療藥物不良反應標準評定，包括0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，檢驗標準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

本組患者治療有效率為38.5%(30/78)，臨床獲益率為71.8%(56/78)。A組治療有效率及臨床獲益率分別為34.2%和68.4%，與B組42.5%和75.0%無顯著差異(χ2=0.567，P=0.452；χ2=0.417，P=0.519)，見表1；A、B組1年生存率分別為57.9%(22/38)、60.0%(24/40)，組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.036，P=0.850)，B組2年生存率35.0%(17/40)，顯著優(yōu)于A組21.1%(8/38)(χ2=4.116，P=0.043)。

表1 2組治療療效比較/例

2.2 2組不良反應發(fā)生率情況

骨髓抑制及消化道反應是2組常見的化療不良反應；曲妥珠單抗的主要不良反應為發(fā)熱及疼痛，發(fā)生率分別為30.0%(12/40)和35.0%(14/40)，心臟毒性反應1例(2.5%)，經(jīng)對癥處置后均完成治療。2組不良反應見表2。

表2 2組不良反應發(fā)生情況/例

3 討論

HER-2在正常乳腺組織中表達陰性或者低表達，但是在部分乳腺癌患者中過度表達，目前研究認為HER-2陽性與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分級差及病灶大等多種預后不良因素相關(guān)。曲妥珠單抗是FDA批準用于實體瘤治療的第一種單抗藥物，目前研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗與單純化療或序貫化療聯(lián)合應用均可提高乳腺癌臨床療效[3]。曲妥珠單抗是以HER2基因為靶點的單克隆抗體，在應用含曲妥珠單抗治療早期乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，患者生存時間及無疾病生存時間得到顯著改善，被認為越早應用于HER-2陽性乳腺癌效果越好。曲妥珠單抗可減少細胞膜HER-2水平，抑制異源與同源二聚體的合成，同時也可以降低Mc-1蛋白水平[4]，而后者具有抑制細胞凋亡作用，患者對化療敏感性增強，可提高臨床療效。

本組結(jié)果顯示： A組與B組治療有效率及臨床獲益率均無顯著差異(P>0.05)；B組2年生存率顯著優(yōu)于A組(P<0.05)，結(jié)果表明曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合卡培他濱二線治療方案治療晚期乳腺癌可延長患者生存期。國外一項研究表明[5]：采用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的有效率及疾病進展時間分別為48%及8.2個月，顯著優(yōu)于單純使用卡培他濱治療者27%和5.6個月。本組治療有效率為42.5%，略低于該文獻報道。目前研究認為，對于曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，即使病情進展后在化療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療，患者臨床獲益仍大于單純化療者。邊莉等[6]研究后認為，對于HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌應持續(xù)進行抗HER-2靶向治療。本組二線化療方案采用的是吉西他濱聯(lián)合卡培他濱二線治療方案。吉西他濱為一種嘧啶類細胞周期特異性抗腫瘤藥物，對晚期及DNA合成期細胞產(chǎn)生作用，阻止DNA合成，促進細胞凋亡[7]。紫杉類、蒽環(huán)類藥物與吉西他濱不會產(chǎn)生交叉耐藥，對紫杉類及蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者應用吉西他濱可獲得較為理想的療效，單藥有效藥為20%左右，本組吉西他濱與卡培他濱合用有效率為38.5%?？ㄅ嗨麨I是一種細胞毒性制劑，在腫瘤病灶及肝臟中可轉(zhuǎn)變成5-脫氧氟脲苷，然后在胸苷磷酸化酶輔助下轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU發(fā)揮細胞毒性作用[8]。裘光賢等[9]報道吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的有效率為40.0%，1年及2年生存率為57.1%及31.4%，臨床不良反應少。Malmstrom等[10]報道了對紫杉類和蒽環(huán)類藥物耐藥的34例乳腺癌患者的研究結(jié)果，結(jié)果顯示使用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療可獲得理想療效，患者總生存期是13.7個月，無進展生存時間為4.3個月。

本組結(jié)果還顯示：骨髓抑制及消化道反應是2組常見的化療不良反應；曲妥珠單抗的主要不良反應為發(fā)熱及疼痛，經(jīng)對癥處置后均完成治療。曲妥珠單抗對心臟的毒性作用常表現(xiàn)為左室射血分數(shù)下降，患者臨床往往無明顯癥狀。曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物合用時會顯著增加心臟毒性，因此在治療前應認真詢問患者病史并檢查心臟功能，對以前使用蒽環(huán)類藥物治療劑量進行評估。本組有1例患者發(fā)生心臟毒性反應，出現(xiàn)左室射血分數(shù)下降，在密切觀察下治療3個月后恢復正常。本組曲妥珠單抗發(fā)熱疼痛不良反應發(fā)生率分別為27.5%和32.5%，經(jīng)對癥處置后患者均能完成治療。

綜上所述，含曲妥珠單抗二線治療HER2陽性乳腺癌可延長生存期，安全性好。

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