蔣 梅 李靜華

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510400)

原發(fā)性肝癌(PLC)由于起病隱匿，就診時多數(shù)為中晚期。目前雖認(rèn)為對于無禁忌證的老年患者，手術(shù)為首選治療方法，但老年患者并發(fā)癥較多，且發(fā)現(xiàn)時多非早期，失去施行手術(shù)根治機(jī)會，更多的患者可能接受非手術(shù)療法，如介入治療、局部消融、化療、分子靶向治療及中醫(yī)藥治療等。本文回顧性老年中晚期PLC患者使用中醫(yī)藥干預(yù)，結(jié)合介入、消融等治療的綜合模式對總生存期的影響。

1 資料與方法

1.1資料 2007年1月至2011年12月我院入院診斷為“肝癌”的60歲及以上患者共231例病人；符合納入標(biāo)準(zhǔn)159例，排除生存期無法判斷者13例，治療方法不明確者9例，服用中藥少于1月者33例。最后共入選病例99例，刪失17例，其中失訪6例，至截止日期仍生存者11例。從表1可看出，老年P(guān)LC患者年齡60～69歲者占61.6%，70歲及以上者占38.4%?；颊咭阅行跃佣?，占79.8%；有肝炎病史者達(dá)65.3%，55.1%的患者有肝硬化證據(jù)；有高血壓、糖尿病等合并疾病者過半數(shù)。見表1。

表1 99例PLC患者一般資料〔n(%)〕

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕；②符合年齡為60歲或以上；③符合國內(nèi)分期ⅡB、ⅢA或ⅢB期；④規(guī)范在本單位進(jìn)行中醫(yī)藥治療、微創(chuàng)治療、化療或靶向治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全無法明確診斷或影響治療方法分類、生存期確定者；②應(yīng)用中醫(yī)藥治療少于1個月者。

1.3治療方法

1.3.1中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療由中醫(yī)辨證治療、抗癌中草藥、中成藥治療及中藥對癥治療4部分組成。辨證論治：參考《中醫(yī)腫瘤學(xué)》〔2〕將其分為以下3個基本證型：①肝盛脾虛證，②肝熱血瘀證，③肝腎陰虛證?？拱┲胁菟帲喊胫ι?、蜈蚣、八月札、穿山甲、七葉一枝花、山慈菇、白花蛇舌草、鱉甲、莪術(shù)、守宮、薏苡仁、黃芪等。根據(jù)辨證靈活選用，不與辨證處方用藥重復(fù)。中成藥：口服金龍膠囊、小金丸、安康欣膠囊等。注射劑包括欖香烯注射液，鴉膽子油乳注射液，康萊特注射液，華蟾素注射液，艾迪注射液等。對癥用藥：如血證、黃疸、腹水、癌性發(fā)熱的中醫(yī)對癥處理。

1.3.2微創(chuàng)治療

1.3.2.1TACE 栓塞劑：選用明膠海綿(GS)及碘油為栓塞劑，GS適用于需要多次重復(fù)栓塞者，分為粉末狀和片狀兩種，適用于不同直徑的動脈。灌注藥物：氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)、今又生(P53)、亞砷酸注射液等，用量根據(jù)病人體質(zhì)狀況調(diào)整，常選用2～3種聯(lián)用藥。操作方法：用導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管灌注藥物，然后灌注碘油，后用GS栓塞供血動脈近段。

1.3.2.2RFA 適應(yīng)證：肝功能差、年老或腫瘤位于肝中央?yún)^(qū)、肝門區(qū)等不宜手術(shù)治療者；或手術(shù)困難的復(fù)發(fā)性肝癌(直徑<5 cm，尤其是<3 cm)的病例；無手術(shù)指征的大肝癌也可試用。方法：將電極針插入腫瘤組織內(nèi)，通過電極針發(fā)射射頻波使組織產(chǎn)生高速離子振動摩擦產(chǎn)熱，溫度可達(dá)100℃左右，使組織凝固壞死。

1.3.3系統(tǒng)藥物治療

1.3.3.1系統(tǒng)化療 通過靜脈給藥的方式用化療藥物治療肝癌。常選用的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑、奧沙利鉑等。

1.3.3.2分子靶向治療 索拉非尼服用劑量400 mg，bid，可減量至400 mg/d，或qod，連續(xù)服用至病情進(jìn)展；舒尼替尼37.5 mg/d，連用4 w休息2、6 w為1個周期。

1.4觀察指標(biāo) 隨訪并記錄所有入選患者的生存時間(個月)。起點時間為病人獲診為中晚期肝癌的時間，終點為研究期結(jié)束(即2011年12月31日)，死亡者標(biāo)記為1，刪失或生存者標(biāo)記為0。比較平均生存時間(Mean)、中位生存時間(Median)及百分位數(shù)(Percentiles)生存時間，描繪生存函數(shù)及危險函數(shù)曲線。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件分析。以Kaplan-Meier生存分析方法分析各治療組合及治療因子的療效。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn)與治療 99例PLC患者中，最常見的中醫(yī)分型是肝盛脾虛證，占49.5%；ⅡB期及以ⅢA期均以肝盛脾虛證為主，ⅢB期以肝腎陰虛證為主。從中醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合兩大類治療模式上看,分期為ⅡB及ⅢA的病人選擇中西結(jié)合療法為主，分期為ⅢB期的病人選擇中醫(yī)療法較多。微創(chuàng)治療中，實施TACE共34例，實施RFA者共3例，實施TACE+RFA共3例。全身藥物治療中，化療共8例，靶向治療共4例。見表2。

2.2總體生存情況 99例老年P(guān)LC病人平均生存時間為8.453個月， 95%CI為(7.014,9.892)；中位生存時間為6個月，95%CI為(5.005,6.995)。見圖1。

圖1 99例PLC患者總體生存函數(shù)曲線

2.3不同治療組合的生存時間分析 微創(chuàng)治療組中位生存時間最長，為(10±2.14)個月；其次是系統(tǒng)藥物治療+中醫(yī)藥治療，為(8±1.572)個月；中醫(yī)藥治療中位生存時間為(4±0.515)個月。遠(yuǎn)期療效來說，微創(chuàng)治療組半年生存率為59.8%，1年生存率為38.1%,2年生存率為2.50%。系統(tǒng)藥物組半年生存率為66.7%，1年生存率為19%，2年生存率為0.00%。中醫(yī)藥治療半年生存率為25.7%，1年生存率為0.02%，2年生存率為0.00%，見圖2。

表2 99例PLC患者的臨床分期、中醫(yī)分型及治療方法〔n(%)〕

圖2 99例PLC患者3種治療組合的生存函數(shù)曲線

2.4不同治療因子對PLC生存時間的影響 為了進(jìn)一步分析不同治療模式中單個治療因子對患者生存期的影響與研究總體患者的生存期作比較，本研究將3個治療治療方法拆分為3個治療因子：中醫(yī)藥治療X1；微創(chuàng)治療X2；系統(tǒng)藥物治療X3。比較其施加與不施加對生存期影響有否不同。由于每一種方法均運用中醫(yī)藥治療，故不單獨分析X1。

2.4.1治療因子X2(微創(chuàng)治療) 未施加X2因子生存均數(shù)為(5.7±0.470)個月，95%CI(4.776～6.621)，中位數(shù)為(5±0.527)個月,95%CI(3.968～6.032),；施加X2因子生存均數(shù)為(11.993±1.351)個月，95%CI(9.346～14.641)，中位數(shù)為(11±2.173)個月，95%CI(6.741～15.259)。Log Rank及Breslow檢驗均提示X2因子施加與否對患者生存率的影響有顯著差異(χ2=20.631，13.687，均P<0.01)，說明微創(chuàng)治療可以提高老年中晚期PLC患者生存率。

2.4.2治療因子X3(系統(tǒng)藥物治療) 未施加X3因子的生存時間均數(shù)是(7.8±0.652)個月，95%CI(7.140～16.187)，中位數(shù)是(5±0.556)個月,95%CI(3.910～6.090)；有施加X3因子的生存時間均數(shù)是(11.7±2.308)個月，95%CI(7.140～16.187),中位數(shù)是(9±1.652)個月，95%CI(5.762～12.238)。Log檢驗提示X3因子施加與否對老年中晚期PLC的生存率無明顯影響(χ2=2.959，P=0.085)，而Breslow檢驗提示兩者有差異(χ2=3.918，P=0.048)。因Log檢驗對所有時間的生存例數(shù)效能一致，因隨時間延長生存例數(shù)是逐漸減少的，所以它實際上相對重視遠(yuǎn)期效應(yīng)；而Breslow檢驗以生存例數(shù)為權(quán)重，則相對重視了近期效應(yīng)。本結(jié)果考慮對于X3因子來說，對生存率的遠(yuǎn)期影響較小而近期影響較大。

3 討 論

近年來，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，甲胎蛋白用于早期篩查，肝癌的檢出率提高。隨著切除率的提高，特別是小肝癌的切除，在提高肝癌患者預(yù)后中起到重要作用。但仍有相當(dāng)比例病人發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，尤其是老年肝癌患者，臟器功能減退，合并其他疾病較多，能夠手術(shù)切除的僅占少數(shù)。

多項隨機(jī)試驗報道了TACE在改善生存方面有肯定結(jié)果〔3，4〕。國內(nèi)資料顯示單獨接受TACE治療,1、2、3年生存率分別為50.2%、41.8%和16.7%,中位生存期為12個月〔5〕。本研究顯示老年中晚期PLC病人施行TACE也能提高生存率，說明即使對于老年P(guān)LC患者，只要具有TACE適應(yīng)證，排除禁忌證，應(yīng)將TACE作為重要的姑息治療手段之一。

系統(tǒng)化療可以改善某些晚期肝癌患者的癥狀和生活質(zhì)量。但迄今為止，F(xiàn)DA與歐盟均沒有批準(zhǔn)過任何一種化療藥物用于臨床治療肝癌。因其較明顯的肝腎毒性，抵消了藥物的有效性和生存獲益，使臨床應(yīng)用受限。值得注意的是2010年ASCO年會上，秦叔逵等〔6〕牽頭的大型Ⅲ期亞太地區(qū)研究(EACH研究)亞組分析結(jié)果顯示，中國患者應(yīng)用FOLFOX 4方案較單藥DOX，顯著延長了mOS及mPFS，提示在無法進(jìn)行手術(shù)和介入治療患者中，作用有限的系統(tǒng)化療仍是重要選擇。SHARP研究中，Llovet等〔7〕報告了多靶點藥物索拉非尼治療晚期HCC的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，與安慰劑比較，總生存率的風(fēng)險比(HR)是0.69(95%CI：0.5～0.87；P=0.000 6)，mOS分別為10.7個月：7.9個月，但癥狀進(jìn)展時間(TTSP)無差異。其后，亞洲進(jìn)行的多中心Ⅲ期研究得出了與SHARP研究基本一致的結(jié)果〔8〕，mOS分別為6.2個月：4.1個月。本研究結(jié)果也顯示化療與靶向藥物的施加，可延長老年患者的生存期。

中醫(yī)藥以“整體觀”、“陰陽平衡”等獨特視覺認(rèn)識原發(fā)性肝癌，在長期實踐中確立了辯證與辨病相結(jié)合的指導(dǎo)原則，本研究顯示，單純中醫(yī)藥治療也能獲得一定效果，中位生存時間達(dá)4個月。然而，現(xiàn)有的療效評價指標(biāo)尤其是瘤體變化難以體現(xiàn)中醫(yī)藥療效優(yōu)勢，有必要在綜合治療中應(yīng)注意監(jiān)測治療前后臨床癥狀、肝功能、免疫功能的變化，重視生存質(zhì)量問卷調(diào)查、總生存期等療效指標(biāo)，以客觀評價中醫(yī)藥治療PLC的療效。

《2010年NCCN老年腫瘤指南》指出，應(yīng)當(dāng)重視老年患者的功能、預(yù)期壽命及并發(fā)癥狀況的評估，關(guān)注癥狀控制和管理，治療盡可能避免減少壽命和功能損傷，使患者保持較好的生活質(zhì)量和耐受性。PLC作為一種高復(fù)發(fā)傾向的惡性腫瘤，目前尚無一種單一的治療手段能夠有效遏制其治療后的復(fù)發(fā)，在現(xiàn)階段研究多模式綜合治療對于提高臨床療效具有重要意義。對于中晚期肝癌，采取包括TACE、RFA、放療、系統(tǒng)化療、免疫治療、分子靶向以及中醫(yī)藥治療等方法，能取得比單一療法更佳的效果。本研究通過分析3種不同組合的純中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療方法的遠(yuǎn)期療效發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)治療(TACE±RFA)+中醫(yī)治療的療效與系統(tǒng)藥物治療(全身化療/靶向藥物)+中醫(yī)治療的遠(yuǎn)期療效相似，兩者對生存期的影響均與純中醫(yī)藥治療相比有差異(P<0.01)。對于老年臨床分期為ⅡB及ⅢA期的PLC患者，選擇中西醫(yī)結(jié)合治療能提高累計生存率，其中，中醫(yī)藥配合微創(chuàng)(TACE±RFA)治療可能是其獲得較長生存期的治療模式。

4 參考文獻(xiàn)

1中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)〔J〕.實用癌癥雜志,2001；16(6):672.

2周岱翰.中醫(yī)腫瘤學(xué)〔M〕.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2010:259-61.

3Llovet JM,Real MI,Montaa X,etal.Barcelona Liver Cancer Group.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomized controlled trial〔J〕.Lancet,2002；359(9319):1734-9.

4Lo CM,Ngan H,Tso WK,etal.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatology,2002；35(5):1164-71.

5金 豐,王 東,楊志祥,等.358例肝細(xì)胞癌綜合治療的預(yù)后分析〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2010；15(5):418-24.

6秦叔逵,楊朝旭.晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)化療在中國的突破進(jìn)展〔J〕.中國處方藥,2010；100(7):40-1.

7Llovet J,Ricci S,Mazzaferro V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.New Engl J Med,2008；359(4):378-90.

8Cheng AL,Kang YK,Chen Z,etal.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a placebo-controlled trial〔J〕.Lancet Oncol,2009；10(1):25-34.