楊 鋒 崔學軍 王擁軍

(陜西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院骨科，陜西 西安 712000)

臨床上對原發(fā)性骨質(zhì)疏松的中醫(yī)藥治療,主要依據(jù)中醫(yī)對其基本病機的認識，予以辨證施治。多數(shù)學者根據(jù)“腎主骨”理論,認為原發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生主要與腎虛有關(guān),故臨床上多以補腎為主要治法。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的文獻浩如煙海，研究的質(zhì)量參差不齊，結(jié)論復(fù)雜多樣，如何使這些臨床研究能更好地為臨床決策服務(wù)，仍然是中醫(yī)藥臨床工作者面臨的困惑。因此，迫切需要開展補腎中藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的系統(tǒng)評價，為補腎法防治骨質(zhì)疏松提供一定的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索了EMBASE、MEDLINE、CENTRAL、CNKI、萬方、維普以及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)1977～2011年之間的文獻。手工檢索《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中醫(yī)雜志》、《中國中醫(yī)骨傷科雜志》、《中國骨質(zhì)疏松雜志》、《中國骨傷》均檢索至2011年。

1.2納入、排除及質(zhì)量評價標準

1.2.1納入標準 ①隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。②對象為臨床確診的骨質(zhì)疏松患者。診斷標準為《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥臨床研究指導原則》〔1〕或《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南2011》〔2〕。③干預(yù)措施：治療組使用補腎中藥，對照組可為安慰劑對照或其他西藥治療；治療組與對照組可同時使用常規(guī)治療；④試驗報告了與骨質(zhì)疏松相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇医Y(jié)局指標，是否隨訪不作限制。

1.2.2排除標準 ①文獻設(shè)計不嚴謹(診斷及療效判定標準不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等)；②統(tǒng)計方法不恰當；③同一人群資料的重復(fù)研究結(jié)果或重復(fù)發(fā)表的文獻。④對照組使用以補腎為主中藥者。

1.2.3納入研究的質(zhì)量評價標準 采用Cochrane 系統(tǒng)綜述較為常用的質(zhì)量評價標準改良Jadad量表〔3〕，結(jié)合各RCT研究對象的納入、排除標準、診斷標準、試驗組與對照組間基線一致性、統(tǒng)計方法的使用，對所納入的文獻進行方法學質(zhì)量評價。6～7分為高質(zhì)量，4～5分為中等質(zhì)量，3分以下為低質(zhì)量。

1.3資料分析 應(yīng)用Cochrane協(xié)作組提供的軟件包Review Manage 5.0對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料選用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標準化均數(shù)差(SMD)；而當觀察資料為計數(shù)資料時，則選用相對危險度(RR)或比值比(OR)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，檢驗結(jié)果為P>0.05(I2≤50%)，可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量；當多個研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗后結(jié)果為P<0.05(I2>50%)，可認為多個同類研究有異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型作Meta分析。敏感性分析分別采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型，并變換效應(yīng)量(OR/RR、WMD/SMD)，對各指標的合并結(jié)果進行比較。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的基本情況 檢索到英文文獻10篇和1 800余篇中文文獻，通過閱讀題目和摘要初篩，符合標準者106篇，再閱讀全文，最后納入英文文獻3篇，中文文獻34篇〔4～40〕。納入研究的受試者共有3 284例。

2.2納入研究的方法學質(zhì)量(改良Jadad評分標準) 3個為高質(zhì)量，3個為中等質(zhì)量，大多的研究質(zhì)量較低。見表1。

2.3納入研究的設(shè)計 納入的37個研究均為隨機對照試驗，各研究的試驗期限為6～24個月，所有研究均在中國進行。

表1 納入研究的方法學質(zhì)量

2.4納入研究的受試者 37個研究共納入受試者3 284例,男459例，女2 825例，各研究納入的患者數(shù)為20～178例。

2.5納入研究的干預(yù)措施 4個研究采用安慰劑對照，18個研究采用鈣劑作為對照，19個研究采用其他西藥(雌激素或雌激素替代物、雙磷酸鹽、維生素D、降鈣素等)對照。所有研究的中藥都是以補腎為主要治則的中成藥、經(jīng)典方或自擬方。

2.6納入研究的結(jié)局指標 大多數(shù)研究都報告了骨密度(BMD)、雌二醇(E2)、血清鈣、磷、疼痛以及總體療效，但對于療效的判定標準并不一致，所以在Meta分析中沒有將總體療效作比較。結(jié)局指標中除疼痛為計數(shù)資料外，其余指標均為計量資料。

2.7Meta分析結(jié)果 根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同，建立了三個比較：補腎中藥vs安慰劑、補腎中藥vs鈣劑、補腎中藥vs其他西藥。

2.7.1補腎中藥與安慰劑的比較 比較的結(jié)局指標主要有BMD、疼痛緩解率和E2。Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與安慰劑對照的四個研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ22=4.26，P=0.23),合并效應(yīng)量的WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為0.49，95%CI為(0.28,0.70)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=4.53，P<0.000 01。見圖1。由圖2可以看出95%CI橫線不與無效線相交，且菱形格亦不與無效線相交，說明該研究中補腎中藥可顯著緩解骨痛癥狀。由圖3可以看出95%CI橫線與無效線相交，且菱形格亦與無效線相交，說明該研究中補腎中藥組與安慰劑組的患者E2水平無顯著性差異，即補腎中藥對E2無明顯影響。

圖1 補腎中藥組與安慰劑組骨密度比較森林圖

圖2 補腎中藥與安慰劑組疼痛緩解率比較森林圖

圖3 補腎中藥組與安慰劑組E2比較森林圖

2.7.2補腎中藥與鈣劑比較 Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與鈣劑對照的四個研究具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=111.51,P<0.000 01),合并效應(yīng)量的WMD采用隨機效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為0.66，其95%CI為(0.54,0.78)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=10.81，P<0.000 01。據(jù)此結(jié)果分析，補腎中藥與鈣劑比較，兩組的骨密度值有統(tǒng)計學差異，菱形格不與無效線相交且落在無效線右側(cè)，表明補腎中藥組患者骨密度高于鈣劑組。Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與鈣劑對照的五個研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=4.17，P=0.38),合并效應(yīng)量的WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為6.34，其95%CI為(1.84,18.85)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=7.13，P<0.000 01。Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與鈣劑對照的五個研究具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=43.09，P<0.000 01),合并效應(yīng)量的WMD采用隨機效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為1.74，95%CI為(1.01，2.47)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=4.65，P<0.000 01。見圖4～圖6。

圖4 補腎中藥組與鈣劑組骨密度比較森林圖

圖5 補腎中藥組與鈣劑組疼痛緩解率比較森林圖

圖6 補腎中藥組與鈣劑組E2比較森林圖

2.7.3補腎中藥與其他西藥比較 補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=222.77，P<0.000 01),合并效應(yīng)量的WMD采用隨機效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為0.36，95%CI為(-0.05，0.77)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=1.74，P<0.000 01。見圖7。

圖7 補腎中藥組與其他西藥組骨密度比較森林圖

圖8 補腎中藥組與其他西藥組疼痛評分比較森林圖

Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=25.12,P<0.000 01),合并效應(yīng)量的WMD采用隨機效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為-0.43，95%CI為(-1.06，0.20)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=1.34，P=0.18。

Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=209.14，P<0.000 01),合并效應(yīng)量的WMD采用隨機效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為-1.84，95%CI為(-3.67，-0.01)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=1.97，P=0.05。見圖9。

Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=14.82，P=0.02),合并效應(yīng)量的WMD采用隨機效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為-0.12，95%CI為(-0.39，0.15)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=0.87，P=0.38。據(jù)此結(jié)果分析，補腎中藥與其他西藥比較，兩組的血鈣水平無統(tǒng)計學差異，菱形格與無效線相交，表明補腎中藥與其它西藥在調(diào)節(jié)血鈣水平方面的作用相似。見圖10。

圖9 補腎中藥組與其他西藥組E2比較森林圖

圖10 補腎中藥組與其他西藥組血鈣比較森林圖

Meta分析結(jié)果顯示：補腎中藥與其他西藥對照的四個研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=8.76，I2=31%),合并效應(yīng)量的WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量為0.12，95%CI為(-0.04，0.28)，合并效應(yīng)量的檢驗Z=1.46，P=0.14。據(jù)此結(jié)果分析，補腎中藥與其他西藥比較，兩組的血磷水平無統(tǒng)計學差異，菱形格與無效線相交，表明補腎中藥與其他西藥在調(diào)節(jié)血磷水平方面的作用相似。見圖11。

圖11 補腎中藥組與其他西藥組血磷比較森林圖

3 討 論

由于目前國內(nèi)對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松的療效評價尚無統(tǒng)一的標準〔41〕，故本系統(tǒng)評價選用了國內(nèi)外文獻常用的結(jié)局指標進行Meta分析。從本文結(jié)果可以看出四種補腎中藥提高患者骨密度的作用均優(yōu)于安慰劑，現(xiàn)有文獻Meta分析表明補腎中藥提高骨密度的作用較為肯定，但目前安慰劑對照的臨床試驗尚比較少，所以該結(jié)論的證據(jù)強度仍有待加強。安慰劑對照的四個研究中，E2和疼痛緩解率兩個結(jié)局指標分別只有一個研究納入，尚不能得出有價值的結(jié)論。補腎中藥與鈣劑的比較共納入17個研究，Meta分析結(jié)果顯示補腎中藥提高骨密度的作用優(yōu)于鈣劑。疼痛緩解率及E2的結(jié)果也表明補腎中藥可以明顯緩解骨痛及調(diào)節(jié)雌激素水平。由于補腎中藥不同程度含有植物雌激素成分，但并未發(fā)現(xiàn)類似激素替代療法的副作用，所以中藥調(diào)節(jié)雌激素的作用值得進一步研究。補腎中藥與其他西藥(如雙磷酸鹽、雌激素及其替代物、降鈣素等)比較共納入19個研究，分析結(jié)果顯示補腎中藥在提高骨密度、緩解骨痛、調(diào)節(jié)雌激素及鈣磷代謝方面的作用與西藥相似。

3.1本系統(tǒng)評價的局限性 骨質(zhì)疏松的終點事件是骨折，所以最終的評價應(yīng)為干預(yù)措施是否減少了骨折發(fā)生率。但本系統(tǒng)評價納入的研究中只有1個研究報告了骨折發(fā)生率。所以系統(tǒng)評價再次更新時期望能有更多的研究報告終點事件——骨折發(fā)生率。

由于幾乎所有納入研究均存在隨機方法不充分或不正確、未使用分配隱藏、不實施盲法、結(jié)局指標的測量方法不一致等問題，因此，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚的高度可能性，可能導致夸大研究結(jié)果。

所納入的研究中的干預(yù)措施并非全部是補腎中藥，而部分中成藥是以補腎為主佐以健脾、活血。因為骨質(zhì)疏松的治療是一個長期的過程，服用方便、治法趨于全面的中成藥占據(jù)了主導地位，而單純補腎的經(jīng)典方的應(yīng)用則日漸式微。所以，本系統(tǒng)評價中的干預(yù)措施只要是以補腎為主者均可納入。本系統(tǒng)評價的納入標準中排除了以中藥作為對照的文獻。雖然這類文獻中不乏高質(zhì)量的研究設(shè)計及結(jié)局報告，但限于眾所周知的原因，中藥新藥的開發(fā)本身存在諸多缺陷。目前中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的文獻中其他國家和其他語種的研究太少，也未收集到陰性結(jié)果即中藥治療較西藥差的研究文獻，由此可能造成發(fā)表性偏倚。

3.2本系統(tǒng)評價結(jié)論的臨床價值及對未來研究的指導意義 本系統(tǒng)評價顯示：補腎中藥可以提高骨質(zhì)疏松患者骨密度、緩解骨痛、提高雌激素水平及調(diào)節(jié)鈣磷代謝。但該結(jié)論的證據(jù)強度亟待提高。

本研究納入的高質(zhì)量RCT較少，這與中醫(yī)藥的特點直接相關(guān)。因為辨證論治、三因治宜等是中醫(yī)藥的特色之一，如果完全按照隨機、對照、盲法的研究方法研究中醫(yī)藥，將干預(yù)措施單一化，摒除臨床實際中的一些所謂混雜因素，就喪失了中醫(yī)藥的特色，也就失去了中醫(yī)藥療效的基礎(chǔ)。所以在借鑒循證醫(yī)學方法理念的原則下，盡量體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀念、辨證論治的特色就成為對中醫(yī)臨床工作者的極大挑戰(zhàn)。

實用性隨機對照試驗的提出〔42,43〕較好地解決了評價中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)措施(包括辨證論治)的難題。研究方案的制定和實施并不拘泥于單個治療的整齊劃一，允許醫(yī)生在一定范圍內(nèi)的個體化辨證加減。結(jié)局評價也傾向于復(fù)雜干預(yù)的總體療效評價。由此可見實用性RCT比較符合中醫(yī)藥臨床實際和診療特點。期望在中醫(yī)藥臨床研究中更多地融入此類符合中醫(yī)藥特點的試驗設(shè)計，從而更好地評價中醫(yī)藥的臨床療效。

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