唐士婷 黃 浩 藺心敬

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530021)

阿爾茨海默病(AD)已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最重的疾病之一〔1〕。近年來(lái)治療學(xué)家們對(duì)該病的病因?qū)W及治療學(xué)做了大量的研究工作，逐漸認(rèn)識(shí)到膽固醇升高是導(dǎo)致AD發(fā)病率上升的危險(xiǎn)因素之一〔2〕，其機(jī)制可能如下：高膽固醇血癥通過影響β-淀粉樣前體蛋白(βAPP)的代謝，從而致使β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，即老年斑(SP)形成，而SP是AD的主要病理特征之一。大量研究〔3，4〕表明他汀類藥物作為膽固醇生物合成限速酶——羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能有效地降低血漿中的膽固醇含量，從而降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并有潛在的治療作用。但仍有許多學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物雖能顯著地降低血清及腦內(nèi)膽固醇含量，但并不能有效地降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔5，6〕。因此，針對(duì)他汀類藥物在防治AD方面存在的爭(zhēng)議，本文采用Meta分析方法對(duì)他汀類藥物防治AD的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2研究對(duì)象 ①預(yù)防性試驗(yàn)：參與者具備AD的高危因素，例如：高膽固醇血癥,攜帶載脂蛋白E-4基因(APE4),經(jīng)美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分會(huì)通過的輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為MCI。②治療性試驗(yàn)：須有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和腦卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS/ADRDA)“很可能AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3干預(yù)措施 ①預(yù)防性試驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)組使用適當(dāng)劑量的某種他汀類藥物，對(duì)照組使用相同劑量的安慰劑。②治療性試驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)組單獨(dú)使用適當(dāng)劑量的某種他汀類藥物或者聯(lián)用其他能改善認(rèn)知功能的藥物；對(duì)照組單獨(dú)使用相同劑量的安慰劑或者聯(lián)用相同劑量其他能改善認(rèn)知功能的藥物。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①預(yù)防性試驗(yàn)：主要指標(biāo)：認(rèn)知功能：韋氏智力量表縮短本(WASI)，韋氏智力量表第三版(WMS-Ⅲ)，受控詞語(yǔ)聯(lián)想測(cè)驗(yàn)(COWA)；次要指標(biāo):藥物的副作用，血液及腦脊液生化指標(biāo)：總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，總tau(t-tau)，Aβ42等含量。②治療性試驗(yàn)：主要指標(biāo)：阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知部分(ADAS-Cog)，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)；次要指標(biāo)：藥物的副作用，實(shí)驗(yàn)對(duì)象的生活質(zhì)量。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入研究的終點(diǎn)觀察指標(biāo)不是本系統(tǒng)評(píng)價(jià)需要的結(jié)局指標(biāo)；②無(wú)法獲得全文且無(wú)詳細(xì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③研究質(zhì)量及評(píng)價(jià)等級(jí)不高的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed,EM-BASE,Cochrane Library，中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。檢索日期截至2012年4月，文獻(xiàn)無(wú)語(yǔ)言限制。

英文檢索式為：#1：“Alzheimer disease” or Alzheimer$ or dement$；#2：stain$ or lovastatin or simvastatin or cervistatin or atorvastatin or rosuvastatin or provastatin or fluvastatin or Hydroxymethlglutaryl-CoA Inhibitors；#3：“random controlled trials” OR “random” OR “control” OR “trials”；#4： #1 and #2 and #3。中文檢索式：#1：“阿爾茨海默病”或“癡呆”；#2：“他汀類藥物” 或“洛伐他汀” 或“辛伐他汀” 或“西立伐他汀” 或“阿托伐他汀” 或“瑞舒伐他汀” 或“普伐他汀” 或“氟伐他汀” 或“羥甲基戊二酰輔酶A”；#3：“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或“隨機(jī)”或“對(duì)照”或“試驗(yàn)”；#4：#1并且#2并且#3。

1.3數(shù)據(jù)提取 參照Cochrane Handbook 5.1.0制定的“文獻(xiàn)信息提取表”，由2位研究者獨(dú)立提取資料，進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧，通過雙方討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 嚴(yán)格按照Cochrane Handbook 5.1.0制定的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)納入文獻(xiàn)的以下方法學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②分配方案隱藏情況；③是否實(shí)施盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否有選擇性研究報(bào)告；⑥其他偏倚來(lái)源。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager5.1.0軟件。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示，對(duì)分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用P≤0.10和I2≥50%作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)P>0.10和I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P≤0.10和I2≥50%時(shí)，應(yīng)先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，可用亞組分析進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算，若經(jīng)以上處理后，仍存在異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如因納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不一而導(dǎo)致存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出827篇文獻(xiàn)，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，并進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入3個(gè)RCT。其中預(yù)防性研究0個(gè)；治療性研究3個(gè)，共8篇文獻(xiàn)〔7～14〕。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

T：實(shí)驗(yàn)組；C：對(duì)照組

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的3個(gè)試驗(yàn)均提及隨機(jī)分組及實(shí)驗(yàn)分配隱藏，其中2個(gè)試驗(yàn)說明了具體的隨機(jī)分組方法(ADCLT 2005采用隨機(jī)數(shù)字表法，Simons 2002應(yīng)用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行隨機(jī)分化組)。3個(gè)試驗(yàn)都為雙盲，故不存在選擇性偏移和測(cè)量性偏移的可能性。3個(gè)實(shí)驗(yàn)都描述了失訪人數(shù)及失訪的具體原因，且提示無(wú)基金支持。故本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)具有較高的質(zhì)量。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1預(yù)防性研究 因沒有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，無(wú)法進(jìn)行Meta分析。

2.3.2治療性研究

2.3.2.1ADAS-Cog評(píng)分 ADCLT2005〔8～11〕和LEADe〔12～14〕治療組藥物均為阿托伐他汀80 mg/d，但療程分別為6個(gè)月和18個(gè)月；Simons等〔7〕的治療方案為：先用辛伐他汀40 mg/d治療1個(gè)月，后5個(gè)月將辛伐他汀的劑量改為80 mg/d。不考慮藥物類型及劑量的影響，將上述3個(gè)RCT 6個(gè)月ADAS-Cog評(píng)分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示他汀類藥物組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.02,95%CI(-1.10,1.05),P=0.96〕。不考慮藥物類型、治療劑量及療程的影響，將上述3個(gè)RCT的ADAS-Cog評(píng)分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示所納入的研究存在同質(zhì)性差異〔chi2=6.08,P=0.05,I2=67%〕,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔MD=1.09,95%CI(-1.77,-3.94),P=0.46〕。

為明確不同類型他汀類藥物在改善ADAS-Cog評(píng)分方面的療效是否存在差異，本研究進(jìn)行了亞組分析。治療療程為6個(gè)月時(shí)，阿托伐他汀與辛伐他汀在改善ADAS-Cog評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.22,95%CI(-1.12,0.67),P=0.62;MD=0.70,95%CI(-3.32,4.72),P=0.73〕；不考慮療程的影響，上述兩類藥物之間的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.08,95%CI(-1.19,1.03),P=0.89;MD=0.70,95%CI(-3.32,4.72),P=0.73〕。值得注意的是，ADCLT 2005對(duì)攜帶APE4的參加者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示經(jīng)6個(gè)月的治療后，阿托伐他汀能在一定程度上改善攜帶APE4 AD患者的ADAS-Cog評(píng)分，與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-3.66,95%CI(-6.15,-1.17),P=0.004〕。

2.3.2.2MMSE評(píng)分 將3個(gè)RCT的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示經(jīng)他汀類藥物治療后MMSE評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.44,95%CI(0.02,0.87),P=0.04〕，但納入的3個(gè)研究之間存在同質(zhì)性差異〔chi2=6.19,P=0.05,I2=68%〕,故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔MD=1.09,95%CI(-0.17,2.35),P=0.09〕。將3個(gè)RCT 6個(gè)月的MMSE評(píng)分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明治療組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.37,95%CI(-0.07,0.80),P=0.1〕。

不考慮療程的影響，亞組分析結(jié)果提示，在改善MMSE評(píng)分方面，阿托伐他汀與安慰劑療效相當(dāng)〔MD=0.36,95%CI(-0.07,0.79),P=0.10〕，而辛伐他汀的療效優(yōu)于安慰劑〔MD=2.10,95%CI(0.16,4.04),P=0.03〕。為了解療程對(duì)亞組分析結(jié)果是否有影響，我們對(duì)3個(gè)RCT 6個(gè)月的MMSE評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果仍表明阿托伐他汀組與安慰劑組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.27,95%CI(-0.17,0.72),P=0.22〕，而辛伐他汀組與安慰劑組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=2.10,95%CI(0.16,4.04),P=0.03〕。

2.3.2.3不良反應(yīng) 本研究納入的3個(gè)RCT均給出了不良反應(yīng)發(fā)生的具體情況，將3個(gè)研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示所納入的研究同質(zhì)性較好〔χ2= 0.99,P=0.61,I2=0%〕，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=3.31,95%CI(1.07,10.26),P=0.04〕,故可認(rèn)為他汀類藥物具有較高的安全性。

2.3.2.4生活質(zhì)量 3個(gè)RCT中，只有LEADe 2010對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行了描述，評(píng)價(jià)指標(biāo)是照顧者負(fù)荷問卷及病人衛(wèi)生資料利用率，但未報(bào)道原始數(shù)據(jù)。

3 討 論

3.1療效分析與臨床意義 針對(duì)預(yù)防性研究，共檢索出4個(gè)相關(guān)的RCT〔15～18〕，通過仔細(xì)閱讀全文，本研究發(fā)現(xiàn)Sjogren等〔15〕、Hoglund等〔16〕的研究對(duì)象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而Muldoon等〔17〕、 Carlsson等〔18〕研究因原始數(shù)據(jù)不詳，無(wú)法提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。Muldoon等〔17〕研究結(jié)果顯示經(jīng)過為期6個(gè)月的治療后，在改善高膽固醇血癥患者認(rèn)知功能方面，辛伐他汀的療效優(yōu)于安慰劑。Carlsson等〔18〕研究指出辛伐他汀不僅能降低參與者的血脂水平，同時(shí)還具備改善AD高危人群(攜帶APE4)的認(rèn)知功能。但由于上述兩個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)不詳，未能對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，對(duì)于他汀類藥物是否可降低AD的發(fā)病率目前尚缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。

針對(duì)治療性研究，共有3個(gè)RCT(748例)符合本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的納入標(biāo)準(zhǔn)，其中只有1個(gè)RCT〔11〕研究表示，他汀類藥物可以改善AD患者的認(rèn)知功能并延緩病情的發(fā)展。本Meta分析結(jié)果顯示：他汀類藥物組與安慰劑組在ADAS-Cog評(píng)分方面療效相當(dāng)；在MMSE評(píng)分上，因納入研究結(jié)果間存在同質(zhì)性差異，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析后，兩組之間的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示：阿托伐他汀與安慰劑在ADAS-Cog、MMSE評(píng)分上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，辛伐他汀與安慰劑在ADAS-Cog評(píng)分上也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但辛伐他汀組在改善MMSE評(píng)分上療效優(yōu)于安慰劑組。需要指出的是，ADCLT 2005針對(duì)特定的人群(攜帶APE4的AD患者)進(jìn)行了隊(duì)列研究，結(jié)果表明與安慰劑相比，阿托伐他汀可明顯改善攜帶APE4的AD患者ADAS-Cog評(píng)分。上述Meta分析結(jié)果表明他汀類藥物中的某一類型(辛伐他汀、阿托伐他汀)可能改善AD患者或某些特殊人群(攜帶APE4的AD患者)的認(rèn)知功能，但因研究較少，樣本量不夠，該結(jié)論尚需進(jìn)一步論證。關(guān)于不良反應(yīng)，納入的3個(gè)RCT經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，他汀類藥物與安慰劑不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明他汀類藥物具有較高的安全性。

3.2研究質(zhì)量及局限性 采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。該評(píng)估工具對(duì)每一項(xiàng)目的評(píng)價(jià)均有明確的標(biāo)準(zhǔn)，減少了主觀因素的干擾，保證了評(píng)估結(jié)果的可靠性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的3個(gè)RCT通過“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具評(píng)價(jià)后均為高質(zhì)量研究，除LEADe 2010未描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生及分配方案的隱藏方法外，余2個(gè)RCT經(jīng)該工具評(píng)價(jià)后，6個(gè)條目的評(píng)估結(jié)果均為低度偏倚。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的RCT數(shù)目小，且樣本量不足，使該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的推廣性受到一定限制。在改善MMSE評(píng)分上，他汀類藥物的療效優(yōu)于安慰劑，但研究結(jié)果存在異質(zhì)性，本研究對(duì)臨床問題進(jìn)行了分析，未找到異質(zhì)性的原因，推測(cè)與參與者的種族、環(huán)境及臨床措施的具體實(shí)施有關(guān)，因?yàn)榧{入的RCT數(shù)量小，未能進(jìn)一步分析，這影響了該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠性。針對(duì)納入文獻(xiàn)存在的不足，本研究認(rèn)為需要指出的有：今后的RCT除了在設(shè)計(jì)、實(shí)施及報(bào)告等方面需更加的科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、客觀外，疾病的病死率、患者的生活質(zhì)量、藥物的不良事件及疾病的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等指標(biāo)也應(yīng)被列入結(jié)局指標(biāo)中。

通過對(duì)所納入RCT的Meta分析，本研究認(rèn)為：在防治AD的療效方面，他汀類藥物未能顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，但具有較高的安全性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)需特別指出的是：辛伐他汀在改善MMSE評(píng)分上療效優(yōu)于安慰劑，阿托伐他汀能在一定程度上改善攜帶APE4 AD患者的ADAS-Cog評(píng)分，但鑒于樣本量過少，未能進(jìn)一步研究。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入樣本量及RCT數(shù)量有限，在藥物干預(yù)方面，不同類型及劑量的他汀類藥物研究較少；在結(jié)局指標(biāo)方面，疾病的病死率、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究及患者的生活質(zhì)量等未被研究，因此，對(duì)他汀類藥物防治AD的臨床療效尚需進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)加以證明。

4 參考文獻(xiàn)

1Ferri CP,Prince M,Brayne C,etal.Global prevalence of dementia:a Delphi consensus study〔J〕.Lancet.2005;366(9503):2112-7.

2Reiss AB,Voloshyna I.Regulation of cerebral cholesterol metabolism in Alzheimer disease〔J〕.J Investig Med，2012;60(3):576-82.

3Sparks DL,Kryscio RJ,Sabbagh MN,etal.Reduced risk of incident AD with elective statin use in a clinical trial cohort〔J〕.Curr Alzheimer Res，2008;5(4):416-21.

4Haag MD,Hofman A,Koudstaal PJ,etal.Statins are associated with a reduced risk of Alzheimer disease regardless of lipophilicity.The Rotterdam Study〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009;80(1):13-7.

5Li G,Higdon R,Kukull WA,etal.Statin therapy and risk of dementia in the elderly:a community-based prospective cohort study〔J〕.Neurology，2004;63(9):1624-8.

6Arvanitakis Z,Schneider JA,Wilson RS,etal.Statins,incident Alzheimer disease,change in cognitive function,and neuropathology〔J〕.Neurology，2008;70(19 Pt 2):1795-802.

7Simons M,Schwarzler F,Lutjohann D,etal.Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer's disease:a 26-week randomized,placebo-controlled,double-blind trial〔J〕.Ann Neurol，2002;52(3):346-50.

8Sparks DL,Connor DJ,Sabbagh MN,etal.Circulating cholesterol levels,apolipoprotein E genotype and dementia severity influence the benefit of atorvastatin treatment in Alzheimer's disease:results of the Alzheimer's Disease Cholesterol-Lowering Treatment(ADCLT)trial〔J〕.Acta Neurol Scand Suppl，2006;185(1):3-7.

9Sparks DL,Sabbagh M,Connor D,etal.Statin therapy in Alzheimer's disease〔J〕.Acta Neurol Scand Suppl，2006;185:78-86.

10Sparks DL,Sabbagh MN,Connor DJ,etal.Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease:preliminary results〔J〕.Arch Neurol，2005;62(5):753-7.

11Sparks DL,Sabbagh MN,Connor DJ,etal.Atorvastatin therapy lowers circulating cholesterol but not free radical activity in advance of identifiable clinical benefit in the treatment of mild-to-moderate AD〔J〕.Curr Alzheimer Res，2005;2(3):343-53.

12Feldman HH,Doody RS,Kivipelto M,etal.Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease:LEADe〔J〕.Neurology，2010;74(12):956-64.

13Jones RW,Kivipelto M,Feldman H,etal.The Atorvastatin/Donepezil in Alzheimer's Disease Study(LEADe):design and baseline characteristics〔J〕.Alzheimers Dement，2008;4(2):145-53.

14Feldman HH,Jones RW,Kivipelto M,etal.The LEADe Study:a randomized,controlled trial investigating the effect of atorvastatin on cognitive and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease receiving background therapy of donepezil〔J〕.Neurology，2008;71:153-6.

15Sjogren M,Gustafsson K,Syversen S,etal.Treatment with simvastatin in patients with Alzheimer's disease lowers both alpha-and beta-cleaved amyloid precursor protein〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2003;16(1):25-30.

16Hoglund K,Thelen KM,Syversen S,etal.The effect of simvastatin treatment on the amyloid precursor protein and brain cholesterol metabolism in patients with Alzheimer's disease〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2005;19(5-6):256-65.

17Muldoon MF,Ryan CM,Sereika SM,etal.Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults〔J〕.Am J Med，2004;117(11):823-9.

18Carlsson CM,Gleason CE,Hess TM,etal.Effects of simvastatin on cerebrospinal fluid biomarkers and cognition in middle-aged adults at risk for Alzheimer's disease〔J〕.J Alzheimers Dis，2008;13(2):187-97.