李春鳴，余更生 (廣東省江門市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 江門 529000)

非小細胞肺癌是常見的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率逐漸上升。在非小細胞肺癌里Ⅲ期病例標準的治療方案為同期放化療［1］。但是，目前的同期放化療方案的一個常見問題是其毒副作用較大，影響患者的依從性，進而可能影響療效［2］。因此，本研究擬采用培美曲塞結合三維適形放療，探討其在不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌應用的可行性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2011年6月～2013年6月我院收治的23例病例，其中男15例，女8例，年齡45～63歲，中位年齡55歲;腫瘤≤3 cm 15例，3 cm＜腫瘤≤7 cm 7例，＞7 cm 1例。根據第7版AJCC分期標準，T1期12例，T2期9例，T3期1例，T4期1例，N1期2例，N2期15例，N3期6例;ⅢA期16例，ⅢB期7例;病理分級Ⅰ級4例，Ⅱ級10例，Ⅲ級8例，未分級1例;腫瘤位于左上肺5例，左下肺4例，右上肺7例，右中肺3例，右下肺4例。隨訪2～18個月，中位隨訪時間為8個月。病例選擇標準：入組標準：①病理確診為腺癌的不能手術的Ⅲ期非小細胞肺癌;②年齡＞18歲;③PS評分0～1分;④有可評估的病灶;⑤正常的造血功能、肝腎功能及心肺功能。排除標準：①最近5年曾接受過化療或任何時候接受過胸部放療;②同時合并其他惡性腫瘤;③同時合并其他嚴重的內科疾病;④有使用葉酸、Vit B12及激素的禁忌證;⑤放療計劃中接受20 Gy以上劑量的肺組織超過35%。

1.2 化療方案：首次靜脈滴注培美曲塞前5～7天開始口服葉酸0.5 mg/d直至最后一程培美曲塞后3周;首次靜脈滴注培美曲塞前1周肌內注射Vit B121 mg，以后每9周補充1次;每程培美曲塞前一天、當天及后一天需口服地塞米松(4 mg/次，2 次/d);培美曲塞(500 mg/m2)加順鉑(60 ～75 mg/m2，常規(guī)水化)在放療的第1天和第21天靜脈滴注，在放療結束后上述化療方案再鞏固治療2程。

1.3 放療方案：采用三維適形放療技術，首先獲取與放療體位相同的增強CT圖像，勾畫靶區(qū)：影像所見腫瘤為大體腫瘤體積，腫瘤外放0.8 cm為臨床靶區(qū)(結合腫瘤體積、臨近正常組織耐受劑量以及患者身體情況考慮是否予選擇性淋巴結照射)，臨床靶區(qū)外放1 cm為計劃靶區(qū)，設計及評估放療計劃。其中總放射治療劑量為60～66 Gy(每次2 Gy，共30～33次，每周5次)，并限制肺、心臟、脊髓、食管、臂叢神經的受照劑量。

1.4 療效及毒副作用評估：每個患者治療前均需接受基線評估，包括體格檢查、血常規(guī)、血液實驗室檢查、胸腹部CT等，在同期放化療過程中，每周評估血常規(guī)及相關毒副作用(包括胃腸道反應、發(fā)射性肺炎及放射性食管炎等)，在鞏固化療中，則每3周評估上述項目;CT在同期放化療結束后4周以及所有治療結束后4周進行;以后每3個月進行上述評估。毒副作用評估根據CTCAE3.0(Common terminology criteria for adverse events v3.0)以及RTOG急性放射損傷分級標準記錄;療效評估則根據RECIST標準記錄。

1.5 統(tǒng)計學方法：所有觀察項目包括血液毒性、胃腸道反應、放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率以及治療有效率等均以百分比表示。

2 結果

2.1 血液學毒性：23例患者在治療結束后白細胞減少的發(fā)生率為73.9%(17/23)，其中Ⅰ～Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率分別為60.9%(14/23)、13%(3/23);5例出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級血紅蛋白下降;4例患者出現(xiàn)血小板減少，詳見表1。所有出現(xiàn)骨髓抑制的患者經對癥支持治療后均能恢復及完成治療。

表1 培美曲塞加順鉑同期聯(lián)合放療治療肺癌的血液毒性［例(%)］

2.2 非血液學毒性：培美曲塞加順鉑同期聯(lián)合放療治療肺癌的主要非血液學毒性表現(xiàn)為胃腸道反應、放射性食管炎及放射性肺炎，其發(fā)生率分別為73.9%、43.5%、47.8%。其他非血液毒性包括：Ⅰ～Ⅱ級轉氨酶升高發(fā)生率為17.4%，詳見表2。所有病例經對癥處理均可恢復，不影響治療的執(zhí)行。

表2 培美曲塞加順鉑同期聯(lián)合放療治療肺癌的非血液毒性［例(%)］

2.3 治療療效：本研究中，沒有出現(xiàn)完全緩解的病例，部分緩解率為52.2%(12/23)，腫瘤穩(wěn)定30.4%(7/23)，4例在治療中進展。

3 討論

非小細胞肺癌是常見的惡性腫瘤，手術是唯一可以根治的治療方法，但由于非小細胞肺癌起病隱匿及癥狀非特異性，許多患者確診時已屬晚期，對于不能手術的局部晚期肺癌患者來講，同期放化療是標準的治療方案。目前，非小細胞肺癌同期放化療常用的化療方案為足葉乙甙加順鉑，可供選擇的方案為紫杉醇加卡鉑，但上述方案與放療同時應用時會因不良反應較大而調整劑量而導致全身化療強度不足，從而影響療效。因此，肺癌同期放化療的一個研究方向就是探索新的化療方案和放療技術，減少放化療毒副作用，提高療效。

培美曲塞一種多靶點抗葉酸化療藥物，已被推薦用于一線治療局部晚期及轉移性肺癌［3］。與其他傳統(tǒng)化療藥物相比，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在毒性低，不良反應較輕。同時，一些臨床前期試驗發(fā)現(xiàn)培美曲塞與放療有協(xié)同作用。因此，已有一些Ⅰ期臨床試驗探討培美曲塞加卡鉑在肺癌同期放化療中的可行性，結果均發(fā)現(xiàn)培美曲塞加卡鉑可以在同期放化療全量注射。進一步的Ⅱ期臨床試驗顯示，培美曲塞加卡鉑的肺癌同期放化療，有效率可達77%，18個月生存率可達58%，主要不良反應為骨髓抑制、放射性食管炎等［4］。目前已有Ⅲ期臨床試驗正在進行，結果尚未出來。在放療技術方面，三維適形放療已在臨床中廣泛開展，與傳統(tǒng)放療技術相比，其放療劑量分布與腫瘤形狀更接近，從而能提高腫瘤區(qū)劑量而減少正常組織受量，從而提高療效并降低毒副作用。因此，本研究擬綜合應用培美曲塞和三維適形放療技術，用于肺癌的同期放化療，觀察其有效性及毒性，探討其在臨床應用的前景。

與上述研究不同的是，本研究采用順鉑替代卡鉑作為治療藥物，并根據文獻報道結果［5］，僅選擇肺腺癌患者作為入組病例。本研究中，常見的血液毒性為白細胞減少，主要是Ⅰ～Ⅱ度減少(60.9%)，僅3例出現(xiàn)Ⅲ度以上毒性，且所有患者均無出現(xiàn)嚴重的感染，予升白治療后均可恢復正常，而貧血、血小板減少發(fā)生的比率不高，而且程度并不嚴重。由于采用了順鉑作為治療藥物，故患者發(fā)生胃腸道反映的情況較多(73.9%)，但均在可控制的范圍內。在肺癌的放療里，常見的并可能影響治療進程的不良反應是急性放射性食管炎，Cardenal F等報道［5］，3程培美曲塞加順鉑聯(lián)合放療治療肺癌，其Ⅲ度食管炎發(fā)生率高達60%，但本研究，食管炎的發(fā)生率為43.5%，且主要為Ⅰ～Ⅱ度，可能主要與患者僅接受2個療程的同期化療有關。肺癌放療的另一常見不良反應為放射性肺炎，本研究里放射性肺炎多數并不嚴重，通常僅在隨訪復查CT時發(fā)現(xiàn)，而患者并無明顯癥狀，對有癥狀的患者予對癥及消炎治療后均可緩解?？偟膩碚f，培美曲塞加順鉑在肺癌同期放化療里的毒性可耐受，與Xu Y等的觀點相同［6］，在他們的研究里，共入組了21例患者(包括腺癌及非腺癌病例)，采用相同的治療方案，其Ⅲ度以上毒性的發(fā)生率分別為白細胞減少(28.5%)、嘔吐(4.8%)、吞咽困難(9.5%)及放射性肺炎(4.8%)。在治療療效方面，總的疾病控制率為82.6%，有4例在治療過程中出現(xiàn)進展，主要的治療失敗方式為局部腫瘤進展及遠處轉移。

綜上所述，全量的培美曲塞聯(lián)合順鉑在不可手術的Ⅲ期非小細胞肺癌的同期放化療中，其毒副作用可耐受，且具有較高的治療療效，提示該方案有一定的臨床應用前景，但因本研究并非隨機對照實驗，且例數較少，尚需更多的臨床研究去進一步證實。

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［4］ Govindan R，Bogart J，Stinchcombe T，et al．Randomized phase II study of pemetrexed，carboplatin，and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non－small－cell lung cancer：Cancer and Leukemia Group B trial 30407［J］．J Clin Oncol，2011，29(23)：3120．

［5］ Cardenal F，Arnaiz MD，Morán T，et al，Phase I study of concurrent chemoradiation with pemetrexed and cisplatin followed by consolidation pemetrexed for patients with unresectable stage III non － small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2011，74(1)：69．

［6］ Xu Y，Ma S，Ji Y，Sun X，et al．Concomitant chemoradiotherapy using pemetrexed and carboplatin for unresectable stage III non－small cell lung cancer(NSCLC)：preliminary results of a phase II study［J］．Lung Cancer，2011，72(3)：327．