袁丹峰

(無(wú)錫市廣播電視大學(xué)，江蘇 無(wú)錫 214011)

2-噻吩基苯酚的合成路線*

袁丹峰

(無(wú)錫市廣播電視大學(xué)，江蘇 無(wú)錫 214011)

探究了7種合成2-噻吩基苯酚的路線.以2-溴-苯甲醚和2-溴噻吩為原料，通過(guò)Kumada偶聯(lián)反應(yīng)，以65%的產(chǎn)率獲得98%純度的產(chǎn)物.

2-噻吩基苯酚；Kumada偶聯(lián)反應(yīng)；合成路線

2-噻吩基苯酚是一種重要的有機(jī)中間體，在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域有一定的需求，但是目前很少有文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行報(bào)道，因此對(duì)2-噻吩基苯酚的合成研究很有必要，并且尋找一條經(jīng)濟(jì)且原料易得的路線具有一定的研究?jī)r(jià)值.筆者從反應(yīng)機(jī)理出發(fā)，通過(guò)嘗試不同的試劑和反應(yīng)條件，對(duì)2-噻吩基苯酚的合成進(jìn)行7條路線的合成研究，并從中優(yōu)選出1條較有優(yōu)勢(shì)的路線，對(duì)其反應(yīng)條件作了一定的優(yōu)化.

1 合成方法研究

1.1合成路線1

如圖1所示，首先嘗試一步法合成2-噻吩基苯酚[1]，其中原料1分別嘗試了2-氯苯酚、2-溴苯酚和2-碘苯酚，具體反應(yīng)情況見(jiàn)表1.根據(jù)表1可以看出，一步法合成2-噻吩基苯酚的結(jié)果不是很理想，只有2-碘苯酚才反應(yīng)，而且產(chǎn)率不高，原因可能是2-噻吩硼酸的溶解性太差，必須高溫反應(yīng)，但高溫條件下副產(chǎn)應(yīng)較多.最終得出方法的缺點(diǎn)是原料價(jià)格較高，產(chǎn)率不高，不宜采用.

圖1 2-鹵苯酚與2-噻吩硼酸反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

表1 2-鹵苯酚與2-噻吩硼酸反應(yīng)情況對(duì)比

1.2合成路線2

考慮到噻吩比2-溴-噻吩便宜，所以設(shè)計(jì)如圖2所示的路線.嘗試通過(guò)Kumada耦合反應(yīng)[2]進(jìn)行試驗(yàn),即先用2-溴苯酚和鎂做成格氏試劑，然后在鈀催化劑的作用下與噻吩反應(yīng).但是主要產(chǎn)品是雜質(zhì)和只有6.8% 的目標(biāo)產(chǎn)物(見(jiàn)表2).另外2個(gè)使用正丁基鋰代替鎂進(jìn)行試驗(yàn)，但是也沒(méi)有得到想要的產(chǎn)品(見(jiàn)表3).

圖2 2-溴苯酚與噻吩反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

表2 2-溴苯酚與噻吩在鎂格式試劑催化下反應(yīng)情況

表3 2-溴苯酚與噻吩在正丁基鋰催化下不同反應(yīng)溫度、時(shí)間對(duì)比情況

1.3合成路線3

考慮在n-BuLi下，2-溴-噻酚能夠發(fā)生自身耦合反應(yīng),設(shè)計(jì)了如圖3所示的這條路線，嘗試1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩能否在表4的條件下發(fā)生耦合反應(yīng).試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有得到想要的產(chǎn)品.

圖3 1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

表4 1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩反應(yīng)情況

1.4合成路線4

如圖4所示按照Suzuki-Miyaura反應(yīng)[3]的方法，嘗試二步法合成目標(biāo)產(chǎn)物.以2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩反應(yīng)，然后將所得的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物與吡啶鹽酸鹽在200 ℃高溫下脫甲基，從而得到目標(biāo)產(chǎn)物.主要探究了第1步偶聯(lián)反應(yīng)并進(jìn)行催化劑用量的優(yōu)化，具體結(jié)果見(jiàn)表5.根據(jù)表5可以看出，此方法最高能夠以55%的產(chǎn)率得到99%的產(chǎn)物.但是此方法還是存在以下缺點(diǎn)需要進(jìn)一步改進(jìn)：(1)原料2-甲氧基苯基硼酸價(jià)格較高，且國(guó)內(nèi)供應(yīng)商較少；(2)產(chǎn)率還需要進(jìn)一步提高；(3)第2步脫甲基的條件比較苛刻，需要200 ℃的高溫.

圖4 2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

表5 2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩反應(yīng)催化劑用量影響

1.5合成路線5

考慮到路線4中第2步脫甲基的條件比較苛刻，設(shè)計(jì)了如圖5所示的路線.采用Boc基團(tuán)來(lái)保護(hù)酚羥基，通過(guò)Suzuki反應(yīng)得到中間體3，而由中間體3得到目標(biāo)產(chǎn)物只需在常溫酸性條件下即可.但是從表6的反應(yīng)結(jié)果來(lái)看，沒(méi)有得到目標(biāo)產(chǎn)物.其原因可能是原料1中鄰位的叔丁基位阻太大，因此無(wú)法進(jìn)行Suzuki反應(yīng).

圖5 中間產(chǎn)物脫甲基路線設(shè)計(jì)流程

表6 中間產(chǎn)物脫甲基反應(yīng)情況

1.6合成路線6

如圖6所示的路線，嘗試先用苯酚和2-溴噻吩進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)，然后將所得的中間體3進(jìn)行克萊森重排反應(yīng)，希望嘗試得到目標(biāo)產(chǎn)物.但是如表7所示的反應(yīng)結(jié)果，沒(méi)有得到中間體3.

圖6 以苯酚和2-溴噻吩為起始原料路線設(shè)計(jì)流程圖

表7 苯酚和2-溴噻吩在不同的條件下反應(yīng)情況

1.7合成路線7

如圖7所示，用2-溴苯甲醚作為起始原料，自制的格氏試劑來(lái)代替2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩(Kumada偶聯(lián)反應(yīng)).試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)該路徑可以高產(chǎn)率、低成本得到目標(biāo)產(chǎn)物.并且通過(guò)優(yōu)化催化劑種類(見(jiàn)表8)，確定以Pd(dppf)Cl2(0.005 eq)作為催化劑，能以74%的收率得到中間體4.

圖7 以2-溴苯甲醚作為起始原料路線路線流程

表8 催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

對(duì)第2步脫甲基化反應(yīng)進(jìn)行3個(gè)條件的優(yōu)化：(1)在120 ℃條件下，使用BBr3的時(shí)候，試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有檢測(cè)到期望的產(chǎn)物；(2)使用四丁基溴化銨和48%氫溴酸溶液，試驗(yàn)結(jié)果只獲得41%的粗產(chǎn)物純度；(3)使用吡啶鹽酸鹽，最終以65%的產(chǎn)率獲得98%純度的產(chǎn)物.最終得出采用吡啶鹽酸鹽脫甲基的方法比較適宜.

2 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)比研究7種合成2-噻吩基苯酚的方法，發(fā)現(xiàn)方法7中以便宜的2-溴-苯甲醚和2-溴噻吩為原料，能以98%的純度和65%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，相比其他方法具有成本最低和產(chǎn)率最高的優(yōu)勢(shì).盡管之后進(jìn)行了一定的條件優(yōu)選，但是此方法中第2步脫甲基的條件比較苛刻，需要200 ℃的高溫，因此還需作進(jìn)一步深入研究.

[1] 韓相恩，屈琦超，吳玉彬，等.新型噻吩席夫堿中間體的合成及表征[J].化工新型材料,2009,37(4):31-32.

[2] 劉濤平，謝 杰，李 彬,等.一鍋法Kumada偶聯(lián)反應(yīng)合成烷基吡啶化合物[J].有機(jī)化學(xué)，2011,31(12):2 173-2 177.

[3] MIYAURA N,YAMADA K,SUZUKI A.A New Stereospecific Cross-Coupling by the Palladium-Catalyzed Reaction of 1-Alkenylboranes with 1-Alkenyl or 1-Alkynyl Halides[J].Tetrahedron Lett.,1979,20(36):3 437.

(責(zé)任編輯 易必武)

SyntheticMethodsof2-(Thiophen-2-yl)Phenol

YUAN Danfeng

(Wuxi Radio and TV University，Wuxi 214011,Jiangsu China)

After exploring seven different reaction routes of 2-(thiophen-2-yl) phenol,the article comes up with an innovative synthetic way by Kumada coupling reaction,which takes 2-Bromoanisole and 2-bromo thiophene as raw materials.The yield reaches to 65% with the purity of 98%.

2-(thiophen-2-yl) phenol；Kumada coupling reaction；synthetic routes

1007-2985(2014)02-0069-04

2014-02-17

袁丹峰(1978-)，男，湖南衡東人，無(wú)錫市廣播電視大學(xué)講師，碩士，主要從事有機(jī)化學(xué)、環(huán)境工程研究.

O626.12

A

10.3969/j.issn.1007-2985.2014.02.016