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        2-噻吩基苯酚的合成路線*

        2014-09-05 08:47:56袁丹峰
        關(guān)鍵詞:噻吩偶聯(lián)中間體

        袁丹峰

        (無(wú)錫市廣播電視大學(xué),江蘇 無(wú)錫 214011)

        2-噻吩基苯酚的合成路線*

        袁丹峰

        (無(wú)錫市廣播電視大學(xué),江蘇 無(wú)錫 214011)

        探究了7種合成2-噻吩基苯酚的路線.以2-溴-苯甲醚和2-溴噻吩為原料,通過(guò)Kumada偶聯(lián)反應(yīng),以65%的產(chǎn)率獲得98%純度的產(chǎn)物.

        2-噻吩基苯酚;Kumada偶聯(lián)反應(yīng);合成路線

        2-噻吩基苯酚是一種重要的有機(jī)中間體,在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域有一定的需求,但是目前很少有文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行報(bào)道,因此對(duì)2-噻吩基苯酚的合成研究很有必要,并且尋找一條經(jīng)濟(jì)且原料易得的路線具有一定的研究?jī)r(jià)值.筆者從反應(yīng)機(jī)理出發(fā),通過(guò)嘗試不同的試劑和反應(yīng)條件,對(duì)2-噻吩基苯酚的合成進(jìn)行7條路線的合成研究,并從中優(yōu)選出1條較有優(yōu)勢(shì)的路線,對(duì)其反應(yīng)條件作了一定的優(yōu)化.

        1 合成方法研究

        1.1合成路線1

        如圖1所示,首先嘗試一步法合成2-噻吩基苯酚[1],其中原料1分別嘗試了2-氯苯酚、2-溴苯酚和2-碘苯酚,具體反應(yīng)情況見(jiàn)表1.根據(jù)表1可以看出,一步法合成2-噻吩基苯酚的結(jié)果不是很理想,只有2-碘苯酚才反應(yīng),而且產(chǎn)率不高,原因可能是2-噻吩硼酸的溶解性太差,必須高溫反應(yīng),但高溫條件下副產(chǎn)應(yīng)較多.最終得出方法的缺點(diǎn)是原料價(jià)格較高,產(chǎn)率不高,不宜采用.

        圖1 2-鹵苯酚與2-噻吩硼酸反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

        表1 2-鹵苯酚與2-噻吩硼酸反應(yīng)情況對(duì)比

        1.2合成路線2

        考慮到噻吩比2-溴-噻吩便宜,所以設(shè)計(jì)如圖2所示的路線.嘗試通過(guò)Kumada耦合反應(yīng)[2]進(jìn)行試驗(yàn),即先用2-溴苯酚和鎂做成格氏試劑,然后在鈀催化劑的作用下與噻吩反應(yīng).但是主要產(chǎn)品是雜質(zhì)和只有6.8% 的目標(biāo)產(chǎn)物(見(jiàn)表2).另外2個(gè)使用正丁基鋰代替鎂進(jìn)行試驗(yàn),但是也沒(méi)有得到想要的產(chǎn)品(見(jiàn)表3).

        圖2 2-溴苯酚與噻吩反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

        表2 2-溴苯酚與噻吩在鎂格式試劑催化下反應(yīng)情況

        表3 2-溴苯酚與噻吩在正丁基鋰催化下不同反應(yīng)溫度、時(shí)間對(duì)比情況

        1.3合成路線3

        考慮在n-BuLi下,2-溴-噻酚能夠發(fā)生自身耦合反應(yīng),設(shè)計(jì)了如圖3所示的這條路線,嘗試1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩能否在表4的條件下發(fā)生耦合反應(yīng).試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),沒(méi)有得到想要的產(chǎn)品.

        圖3 1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

        表4 1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩反應(yīng)情況

        1.4合成路線4

        如圖4所示按照Suzuki-Miyaura反應(yīng)[3]的方法,嘗試二步法合成目標(biāo)產(chǎn)物.以2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩反應(yīng),然后將所得的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物與吡啶鹽酸鹽在200 ℃高溫下脫甲基,從而得到目標(biāo)產(chǎn)物.主要探究了第1步偶聯(lián)反應(yīng)并進(jìn)行催化劑用量的優(yōu)化,具體結(jié)果見(jiàn)表5.根據(jù)表5可以看出,此方法最高能夠以55%的產(chǎn)率得到99%的產(chǎn)物.但是此方法還是存在以下缺點(diǎn)需要進(jìn)一步改進(jìn):(1)原料2-甲氧基苯基硼酸價(jià)格較高,且國(guó)內(nèi)供應(yīng)商較少;(2)產(chǎn)率還需要進(jìn)一步提高;(3)第2步脫甲基的條件比較苛刻,需要200 ℃的高溫.

        圖4 2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩反應(yīng)路線設(shè)計(jì)流程

        表5 2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩反應(yīng)催化劑用量影響

        1.5合成路線5

        考慮到路線4中第2步脫甲基的條件比較苛刻,設(shè)計(jì)了如圖5所示的路線.采用Boc基團(tuán)來(lái)保護(hù)酚羥基,通過(guò)Suzuki反應(yīng)得到中間體3,而由中間體3得到目標(biāo)產(chǎn)物只需在常溫酸性條件下即可.但是從表6的反應(yīng)結(jié)果來(lái)看,沒(méi)有得到目標(biāo)產(chǎn)物.其原因可能是原料1中鄰位的叔丁基位阻太大,因此無(wú)法進(jìn)行Suzuki反應(yīng).

        圖5 中間產(chǎn)物脫甲基路線設(shè)計(jì)流程

        表6 中間產(chǎn)物脫甲基反應(yīng)情況

        1.6合成路線6

        如圖6所示的路線,嘗試先用苯酚和2-溴噻吩進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng),然后將所得的中間體3進(jìn)行克萊森重排反應(yīng),希望嘗試得到目標(biāo)產(chǎn)物.但是如表7所示的反應(yīng)結(jié)果,沒(méi)有得到中間體3.

        圖6 以苯酚和2-溴噻吩為起始原料路線設(shè)計(jì)流程圖

        表7 苯酚和2-溴噻吩在不同的條件下反應(yīng)情況

        1.7合成路線7

        如圖7所示,用2-溴苯甲醚作為起始原料,自制的格氏試劑來(lái)代替2-甲氧基苯基硼酸與2-溴噻吩(Kumada偶聯(lián)反應(yīng)).試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過(guò)該路徑可以高產(chǎn)率、低成本得到目標(biāo)產(chǎn)物.并且通過(guò)優(yōu)化催化劑種類(見(jiàn)表8),確定以Pd(dppf)Cl2(0.005 eq)作為催化劑,能以74%的收率得到中間體4.

        圖7 以2-溴苯甲醚作為起始原料路線路線流程

        表8 催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

        對(duì)第2步脫甲基化反應(yīng)進(jìn)行3個(gè)條件的優(yōu)化:(1)在120 ℃條件下,使用BBr3的時(shí)候,試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有檢測(cè)到期望的產(chǎn)物;(2)使用四丁基溴化銨和48%氫溴酸溶液,試驗(yàn)結(jié)果只獲得41%的粗產(chǎn)物純度;(3)使用吡啶鹽酸鹽,最終以65%的產(chǎn)率獲得98%純度的產(chǎn)物.最終得出采用吡啶鹽酸鹽脫甲基的方法比較適宜.

        2 結(jié)語(yǔ)

        通過(guò)對(duì)比研究7種合成2-噻吩基苯酚的方法,發(fā)現(xiàn)方法7中以便宜的2-溴-苯甲醚和2-溴噻吩為原料,能以98%的純度和65%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物,相比其他方法具有成本最低和產(chǎn)率最高的優(yōu)勢(shì).盡管之后進(jìn)行了一定的條件優(yōu)選,但是此方法中第2步脫甲基的條件比較苛刻,需要200 ℃的高溫,因此還需作進(jìn)一步深入研究.

        [1] 韓相恩,屈琦超,吳玉彬,等.新型噻吩席夫堿中間體的合成及表征[J].化工新型材料,2009,37(4):31-32.

        [2] 劉濤平,謝 杰,李 彬,等.一鍋法Kumada偶聯(lián)反應(yīng)合成烷基吡啶化合物[J].有機(jī)化學(xué),2011,31(12):2 173-2 177.

        [3] MIYAURA N,YAMADA K,SUZUKI A.A New Stereospecific Cross-Coupling by the Palladium-Catalyzed Reaction of 1-Alkenylboranes with 1-Alkenyl or 1-Alkynyl Halides[J].Tetrahedron Lett.,1979,20(36):3 437.

        (責(zé)任編輯 易必武)

        SyntheticMethodsof2-(Thiophen-2-yl)Phenol

        YUAN Danfeng

        (Wuxi Radio and TV University,Wuxi 214011,Jiangsu China)

        After exploring seven different reaction routes of 2-(thiophen-2-yl) phenol,the article comes up with an innovative synthetic way by Kumada coupling reaction,which takes 2-Bromoanisole and 2-bromo thiophene as raw materials.The yield reaches to 65% with the purity of 98%.

        2-(thiophen-2-yl) phenol;Kumada coupling reaction;synthetic routes

        1007-2985(2014)02-0069-04

        2014-02-17

        袁丹峰(1978-),男,湖南衡東人,無(wú)錫市廣播電視大學(xué)講師,碩士,主要從事有機(jī)化學(xué)、環(huán)境工程研究.

        O626.12

        A

        10.3969/j.issn.1007-2985.2014.02.016

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