馬雷蕾，雷英杰

(1.渭南師范學(xué)院，陜西 渭南 714099； 2.天津理工大學(xué)，天津 300384)

超聲波輻射條件下3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氫-1,2,4-三唑-5-硫醚的合成

馬雷蕾1*，雷英杰2

(1.渭南師范學(xué)院，陜西 渭南 714099； 2.天津理工大學(xué)，天津 300384)

以香豆素-3-甲酰肼為原料，探討了芳酰肼與異硫氰酸苯酯在超聲波輻射條件下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)生成1,2,4-三唑-5-硫酮的反應(yīng)條件；進(jìn)而借助1,2,4-三唑-5-硫酮的烷基化反應(yīng)合成了兩個(gè)含有硫醚結(jié)構(gòu)的1,2,4-三唑衍生物. 利用紅外光譜和核磁共振譜表征了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，并利用元素分析測(cè)定了其組成. 結(jié)果表明，與常規(guī)方法相比，超聲波輻射條件下芳酰肼與異硫氰酸苯酯環(huán)合成1,2,4-三唑-5-硫酮的產(chǎn)率顯著提高.

1,2,4-三唑；硫醚；超聲波輻射；合成

研究表明1,2,4-三唑衍生物具有抗真菌、抗病毒、抗驚厥甚至抗腫瘤等廣泛的生物活性[1-2],而香豆素具有抗高血壓、抗凝血、抗菌、抗氧化等一系列的生物活性[3-4],因此研究和開(kāi)發(fā)香豆素修飾的1,2,4-三唑-2H-硫酮類(lèi)化合物，有望得到具有更高生物活性的藥物. WAGNER等[5]以3-氨基-4-亞氨基嘧啶為原料，利用硫代光氣反應(yīng)成功得到1,2,4-三唑-2H-硫酮的衍生物，但合成收率相對(duì)較低；KANDEEL等[6]則以氨基硫脲為原料，制備得到1,2,4-三唑-硫酮衍生物, 雖然收率達(dá)到64%, 但是反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)；以取代苯甲酰氯為原料，利用和硫氰酸鉀反應(yīng)得到的中間體進(jìn)一步與苯肼反應(yīng)，能夠提高1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成收率[7]. 相比之下，超聲波由于操作方便、反應(yīng)時(shí)間短和產(chǎn)率高等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成領(lǐng)域. 本文作者在前期工作[8]的基礎(chǔ)上，利用超聲波輻射技術(shù)，對(duì)Pechmann反應(yīng)制備的香豆素-3-甲酰肼與異硫氰酸苯酯分子之間的環(huán)合反應(yīng)條件進(jìn)行了探討，并與常規(guī)反應(yīng)條件進(jìn)行了比較；在此基礎(chǔ)上，就1,2,4-三唑-2H-硫酮與氯乙酸或氯乙酸乙酯的烷基化反應(yīng)進(jìn)行了研究，合成路線(xiàn)如圖1所示.

圖1 目標(biāo)化合物的合成Fig.1 Synthesis of the titled compounds

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

SK-8200LH型超聲波清洗器，工作頻率40 kHz ，上海超聲波儀器廠(chǎng)；X-4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，北京第三光學(xué)儀器廠(chǎng)，溫度計(jì)未校正；Nicolet 60SXR-FTIR型紅外光譜儀，美國(guó)Nicolet公司，KBr壓片；INOVA 400 MHz核磁共振儀，美國(guó)Varian公司，TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO作溶劑；PE-2400元素分析儀，美國(guó)PE公司；水楊酸、丙二酸二乙酯、水合肼等均為化學(xué)純?cè)噭?；TLC薄層板采用青島海洋化工廠(chǎng)GF254 硅膠，展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚.

1.2 香豆素-3-甲酰肼的制備

[9]報(bào)道的合成方法，以水楊醛和丙二酸二乙酯為原料，在濃硫酸作用下生成香豆素-3-羧酸；無(wú)水乙醇介質(zhì)中，加入適量水合肼，加熱回流4 h，反應(yīng)完畢后冷卻,抽濾,洗滌，干燥后用90%乙醇重結(jié)晶, 得到香豆素-3-甲酰肼：白色晶體, 產(chǎn)率83%, m.p. 205～207 ℃(文獻(xiàn)值[9]: 208 ℃).

1.3 1,2,4-三唑-2H-硫酮(1)的合成

常規(guī)方法：將制得的香豆素-3-甲酰肼(2 mmol)和異硫氰酸苯酯(2 mmol)用無(wú)水乙醇(20 mL)溶解，升溫至回流反應(yīng)7 h，冷卻后靜置過(guò)夜，有固體析出；傾倒出多余的上清液，加入濃度為5%氫氧化鈉溶液(20 mL)溶解，加熱回流1 h，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程. 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，用濃度為10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至中性，有固體析出，抽濾,洗滌,干燥后，用90%乙醇重結(jié)晶得1,2,4-三唑-2H-硫酮, 合成收率約為43%.

超聲波輻射方法： 將香豆素-3-甲酰肼(2 mmol)、異硫氰酸苯酯(2 mmol)和NaOH(2.5 mmol)用無(wú)水乙醇(20 mL)溶解，放入超聲波清洗器中， 80 ℃下進(jìn)行超聲波輻射作用30 min左右，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程. 反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，殘留物倒入50 mL水中，用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，析出固體，抽濾,洗滌,干燥，90%乙醇重結(jié)晶得純品, 合成收率約為71%.

1.4 目標(biāo)化合物(2a-2b)的制備

將制得的1,2,4-三唑-2H-硫酮(1 mmol)和NaOH(1 mmol)用無(wú)水乙醇(10 mL)溶解，緩慢滴加氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯(1.2 mmol),室溫下反應(yīng)1 h，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程. 反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，殘留物倒入50 mL水中，析出固體，抽濾,洗滌，干燥，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得純品(2a-2b).

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的理化常數(shù)

3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氫-1,2,4-三唑-5-硫酮(1)白色粉末，m.p. 240～242 ℃; IR(KBr，cm-1)ν: 3 190 (N-H), 1 724 (C=O), 1 603 (C=N), 1 257(C=S)；1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.04 (m,1H,Ar-H),7.42～8.26 (m,9H, Ar-H),12.15 (s,1H, SH). Anal. Calcd. for C17H11N3O2S(%): C, 63.54; H, 3.45; N, 13.08. Found(%): C, 64.46; H, 3.93; N, 12.58.

3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氫-1,2,4-三唑-5-硫基乙酸甲酯(2a)白色粉末，產(chǎn)率90%，m.p. 190～192 ℃; IR(KBr，cm-1)ν: 3 230 (N-H), 1 734 (C=O), 1 719 (C=O), 1 600 (C=N)；1H NMR (DMSO-d6)δ: 3.83 (3H,s,CH3), 4.24 (2H,s,SCH2), 6.96 (s,1H,Ar-H), 7.22～8.23 (m,9H,Ar-H). Anal. Calcd. for C20H15N3O4S(%): C, 61.06; H, 3.84; N, 10.68. Found(%): C, 61.23; H, 3.53; N, 10.49.

3-香豆素基-4-苯基-4,5-二氫-1,2,4-三唑-5-硫基乙酸乙酯(2b)白色粉末，產(chǎn)率92%，m.p. 234～236 ℃; IR(KBr，cm-1)ν: 3 235 (NH), 1 740 (C=O), 1 724 (C=O), 1 603 (C=N)；1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.24 (3H, t, CH3), 4.09 (2H,q,CH2), 4.21 (2H,s,SCH2), 6.92 (s,1H,Ar-H), 7.26～8.24 (m,9H,Ar-H). Anal. Calcd. for C21H17N3O4S(%): C, 61.90; H, 4.21; N, 10.31. Found(%): C, 61.79; H, 4.11; N, 10.19.

2.2 反應(yīng)條件的選擇

為尋找目標(biāo)化合物的最佳合成條件, 本文作者分別采用常規(guī)方法和超聲輻射技術(shù)對(duì)中間體1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成工藝進(jìn)行了研究. 雖然在常規(guī)方法中已經(jīng)對(duì)香豆素-3-甲酰肼和異硫氰酸苯酯的反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行了優(yōu)化，即對(duì)生成的中間體氨基硫脲不經(jīng)過(guò)分離純化，直接用于下一步反應(yīng)，但是整個(gè)反應(yīng)過(guò)程大約需要7 h，合成收率約為43%；而對(duì)于超聲輻射方法，通過(guò)TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間只需要30 min左右，合成收率提高到71%. 顯然，超聲輻射方法能夠顯著加快香豆素-3-甲酰肼和異硫氰酸苯酯的化學(xué)反應(yīng)速度，改善1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成條件. 因此，本文采用80 ℃下，無(wú)水乙醇為溶劑, 超聲波輻射作用30 min，制備得到中間體化合物1,2,4-三唑-2H-硫酮.

3 結(jié)論

采用超聲波輻射技術(shù)，對(duì)香豆素-3-甲酰肼和異硫氰酸苯酯反應(yīng)制備1,2,4-三唑-2H-硫酮的合成工藝進(jìn)行探討，反應(yīng)收率明顯提高；同時(shí)，利用S-烷基化反應(yīng)，制備得到含有硫醚結(jié)構(gòu)的1,2,4-三唑衍生物.

參考文獻(xiàn)：

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[責(zé)任編輯：任鐵鋼]

Ultrasoundirradiation-assistedsynthesisof3-(4-phenyl-5-thioxo-
4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-chromen
-5-thioetherderivatives

MA Leilei1*， LEI Yingjie2

(1.WeinanNormalUniversity,Weinan714099,Shaanxi,China; 2.TianjinUniversityofTechnology,Tianjin300384,China)

With 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylic acid hydrazide as the starting material, the conditions for the cyclization condensation reaction between the hydrazide and phenyl isothiocyanate under ultrasound irradiation generating 3-(4-phenyl-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-chromen-2-one were investigated. Further, two substituted thioether derivatives were prepared by S-alkylation of 1,2,4-triazole-5-thione; the structure of as-synthesized products was characterized by infrared spectrometry and nuclear magnetic resonance spectrometry, and their composition was determined by elemental analysis. Results show that in comparasion with traditional method, ultrasound irradiation helps to accelerate the cyclization condensation reaction between hydrazide and phenyl isothiocyanate and provides an increased yield of the target products.

1,2,4-triazole; thioether; ultrasound irradiation; synthesis

2014-04-28.

馬雷蕾(1987-)，女，碩士，助教，研究方向?yàn)閼?yīng)用化學(xué).*

，E-mail: 1026198441@qq.com.

O 626.2

A

1008-1011(2014)05-0479-03

10.14002/j.hxya.2014.05.009