顧 揚(yáng), 賈青青

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 1. 婦產(chǎn)科; 2. 腫瘤科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

卵巢癌是一種嚴(yán)重威脅婦女生命的常見婦科惡性腫瘤，在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中病死率最高。近年來以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為基礎(chǔ),輔以鉑類/紫杉醇聯(lián)合化療，使大部分患者獲得臨床緩解．但最終70%的患者有復(fù)發(fā)，部分患者產(chǎn)生耐藥，給予二線方案化療，治療效果很不理想[1]。貝伐單抗(BV)是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，可與腫瘤細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長因子特異性結(jié)合，通過抑制血管生成而抑制腫瘤生長，現(xiàn)已證實(shí)單藥或聯(lián)合化療對多種實(shí)體瘤包括卵巢癌有效[2-5]。作者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌取得較好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年4月—2012年10月年本院婦產(chǎn)科及腫瘤科收治的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者50例。年齡在39～63歲；50例復(fù)發(fā)患者的初次治療均為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并接受了全身化療，均采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，如紫杉醇+卡鉑(或順鉑)方案等。其中10例患者二線采用吉西他濱+卡鉑方案化療。手術(shù)病理分期[按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO, 1988年)的標(biāo)準(zhǔn)]: Ⅱ期4例(8%), Ⅲ期30例(60%), Ⅳ16例(32%); 病理類型：漿液性腺癌35例，黏液性腺癌7例，透明細(xì)胞癌4例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，病理分化程度：全部為中低分化。治療前至少具有1個雙徑可測量的病灶，無腹水等并發(fā)癥，預(yù)計(jì)生存期≥3個月；符合化療的指征和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、腎功能無明顯異常，心電圖基本正常，無嚴(yán)重高血壓(<150/100 mmHg)及出血性疾病，機(jī)體無未愈合的創(chuàng)傷，既往未采用貝伐單抗治療。隨訪截至2012年12月，隨訪時間為2～26個月，平均隨訪時間16個月。隨診時采用臨床檢查，胸部、盆腹腔的影像學(xué)檢查，血清CAl25水平檢測。將50例患者隨機(jī)分成研究組28例，對照組22例，二組在治療前年齡及全身情況等方面具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者采用脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療，脂質(zhì)體多柔比星(35 mg/m2)+卡鉑(血漿濃度時間曲線下面積=5)方案化療，每4周為一個療程，每個化療周期第1、15天同步給予貝伐單抗5 mg/kg。對照組采用同樣劑量脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑治療。所有患者均于治療前后檢查CA125水平、全胸片、全腹部CT掃描。每個治療周期前對患者進(jìn)行體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能及血清CA125水平檢查，按照WHO的化療藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)對每個周期的副反應(yīng)進(jìn)行記錄。每2個周期后評估化療療效，如果病情穩(wěn)定或有效則繼續(xù)用藥。至少持續(xù)治療4個周期。

1.3 療效評價

近期療效按照實(shí)體瘤近期客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0), 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存時間(PFS)是指患者治療開始至任何有記錄的病變進(jìn)展之日或任何原因引起的死亡之日的時間。自判定療效為CR、PR或SD之日開始，每2個月定期隨訪1次，以觀察有效或SD患者的PFS。因本研究隨訪時間短，故未評價總生存期。

1.4 不良反應(yīng)

按照美國國家癌癥研究院(NCI)的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版評價BEV聯(lián)合化療的相關(guān)毒性，患者接受1個周期BEV治療后即開始評價其毒性。心血管毒性用血壓計(jì)和心電監(jiān)測儀及心電圖檢查判斷，泌尿系統(tǒng)的毒性經(jīng)尿常規(guī)和腎功能檢查評判。毒性分為0～4級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，率比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher′s確切概率法計(jì)算P值。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 客觀療效

研究組中位疾病無進(jìn)展生存時間為9.1個月，對照組中位疾病無進(jìn)展生存時間為7.4個月。研究組近期療效總有效率(CR+PR)為71.4%(20/28), 而總臨床獲益率達(dá)89.2%, 其中CR 25%(7/28), PR 46.4%(13/28), SD 17.9%(5/28), PD僅為10.8%(3/28)。對照組近期總有效率59.1%(13/22), 總臨床獲益率72.7%, CR 13.6%(3/22), PR 45.5%(10/22), SD 13.6%(3/22), PD 27.3%(6/22)。有效患者中CA125均有不同程度的下降。兩組患者近期療效統(tǒng)計(jì)研究組PFS、總有效率明顯高于對照組，具有顯著性差異(P<0.05)。具體結(jié)果見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 兩組患者毒副反應(yīng)

研究組中出現(xiàn)白細(xì)胞減少57.1%(16/28)，惡心、嘔吐53.4%(15/28)，手足綜合征7.4%(2/28)，高血壓7.4%(2/28),蛋白尿3.6%(1/28),出血10.6%(3/28)(2例為鼻出血, 1例為陰道出血)。對照組中出現(xiàn)白細(xì)胞減少54.5%(12/22),惡心、嘔吐54.5%(12/22)，手足綜合征9%(2/22)，無高血壓、蛋白尿及出血的發(fā)生。研究組出現(xiàn)高血壓、蛋白尿及出血，均為Ⅰ～Ⅱ級。余毒副反應(yīng)2組無顯著性差異。

3 討 論

晚期卵巢癌患者5年生存率低于30%, 主要原因是復(fù)發(fā)和耐藥[6-7]。目前鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，仍采用鉑類藥物化療，而鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌尚沒有標(biāo)準(zhǔn)化療方案[8]。多柔比星屬蒽環(huán)類抗生素，是一種活性強(qiáng)的廣譜抗腫瘤藥物，廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、白血病等的治療。其療效毒性與血藥濃度有關(guān)，其心肌損害常使腫瘤患者產(chǎn)生顧慮[9], 其包封于PEG化脂質(zhì)體，有利于降低毒性，提高療效[10], 并且明顯增加在多柔比星腫瘤內(nèi)的蓄積，成為靶向制劑[11]。脂質(zhì)體多柔比星對鉑類敏感型及耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌均有一定的療效。一項(xiàng)包括104名首次化療結(jié)束6月后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，其聯(lián)合卡鉑化療反應(yīng)率為63%, PFS為9.4個月，中位OS為32月[12]。研究發(fā)現(xiàn)新生血管的形成是卵巢癌細(xì)胞生長的基礎(chǔ)，同時又是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，它直接影響腫瘤的治療和預(yù)后。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前已知的作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子，貝伐單抗通過與VEGF結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新血管生成，從而發(fā)揮抗癌作用，在各種腫瘤模型包括卵巢癌模型的研究中有抑制VEGF活性，減緩腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的作用[13]。2005年Monk等[14]首先報道1 例卵巢癌患者在11次化療和放療失敗后應(yīng)用BEV獲得5個月的有效反應(yīng)。次年報道對多重化療失敗后的卵巢癌患者應(yīng)用BEV 15 mg/kg，靜脈注射(iv), 每3周1次，反應(yīng)率為16%。Chura等[15]通過自身對照的回顧性研究表明，貝伐單抗與口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療療效顯著，反應(yīng)率達(dá)53%, 無顯著毒性。Hurt等[16]對55例復(fù)發(fā)性卵巢癌應(yīng)用紫杉醇60～70 mg/m2, 靜脈注射, 1次/周, BEV 10～15 mg/kg, 靜脈注射, 1次/2周。結(jié)果顯示：中位無進(jìn)展生存期7個月，中位總生存期12個月，總反應(yīng)率60%(完全緩解25%, 部分緩解35%)。完全緩解和部分緩解的中位無進(jìn)展生存期分別為14個月和5個月。Cannistra等[17]對鉑類耐藥的卵巢癌及原發(fā)性腹膜癌44例患者繼續(xù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。其中有接受阿霉素、拓?fù)涮婵导按硕幝?lián)合化療，尚有患者接受三種治療方法。有15.9%患者平均無進(jìn)展生存期4.4個月，平均生存期10.7個月。張莉等[18]統(tǒng)計(jì)貝伐單抗不良反應(yīng)結(jié)論為以高血壓發(fā)生率最高，尚有心肌酶、心動過緩、鼻出血、腦出血、蛋白尿、腸梗阻、口腔黏膜炎、指甲毒性、傷口疼痛、皮膚皸裂?；颊甙l(fā)生ADR后，可調(diào)整用藥以及對癥處理。本研究中貝伐單抗聯(lián)合化療時，有高血壓、蛋白尿及出血的發(fā)生，但均為Ⅰ～Ⅱ級，給予降壓藥及止血藥后，血壓恢復(fù)正常，出血停止，蛋白尿在停止用藥后恢復(fù)。其余副反應(yīng)與單獨(dú)化療組相似。本研究中研究組有效率及無進(jìn)展生存時間均高于對照組(P<0.05), 未增加骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等毒副反應(yīng)。貝伐單抗聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星和卡鉑化療對復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌有較高的疾病控制率，安全性較好，臨床獲益率高，耐受性好。

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