高復(fù)興,張玉丹,薛靈芬,張靈霞

(河南信陽師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院,河南 信陽 464000)

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新型姜黃素類似物的合成*

高復(fù)興,張玉丹,薛靈芬,張靈霞

(河南信陽師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院,河南 信陽 464000)

以稀堿為催化劑，環(huán)戊酮和環(huán)己酮分別與取代苯甲醛經(jīng)縮合反應(yīng)合成了6個新型的姜黃素類似物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR,MS和元素分析表征。

姜黃素類似物；環(huán)戊酮；環(huán)己酮；取代苯甲醛；合成

姜黃素(Ⅰ，Chart 1)是植物中少有的具有二酮結(jié)構(gòu)的橙黃色色素，常用于食品染色和臨床醫(yī)藥[1]。醫(yī)學(xué)研究表明：Ⅰ具有降血脂、抗腫瘤、抗菌消炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛、利膽、預(yù)防老年癡呆等多種藥理活性[2]。由于Ⅰ在天然植物中的含量較少，來源受到限制，而且作為藥物它在人體內(nèi)代謝過快，影響其療效[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，通過刪除其中間的亞甲基和羰基得到的對稱α,β-不飽和酮具有與其相近的藥性[4]。為此，國內(nèi)外研究者設(shè)計(jì)并合成了各種取代基芳醛的姜黃素類似物，并研究其藥物活性[5-6]。目前，合成Ⅰ所選用的酮主要是五元與六元環(huán)酮，重點(diǎn)以改變芳醛上3,4,5-位連結(jié)不同功能基團(tuán)來考查化合物藥物活性；也有報(bào)道合成不對稱α，β-不飽和酮衍生物，配合苯環(huán)上分別取代性質(zhì)各異的基團(tuán)來研究活性[7]。

本文以稀堿為催化劑，環(huán)戊酮和環(huán)己酮分別與取代苯甲醛(1a～1c和3a～3c)經(jīng)縮合反應(yīng)合成了6個新型的姜黃素類似物(2a～2c和4a～4c，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR,MS和元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；AVANCEAV-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑)；TENSOR-27型紅外光譜儀(KBr壓片)；Micromass Q-TOF Micro型質(zhì)譜儀；Elementar Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

苯甲醛(1a，用前蒸餾)，水楊醛(1b)和環(huán)己酮，分析純；4-甲基苯甲醛(3b)和2,4-二氯苯甲醛(3c)，含量≥98%；環(huán)戊酮，化學(xué)純，用前經(jīng)精制；其余所用試劑為分析純或化學(xué)純。

1．2 合成

(1)2a和4a～4c的合成(以2a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入1a1.063g(10mmol)，環(huán)戊酮0.422g(5mmol)，95%乙醇10mL和10%氫氧化鈉溶液10mL，攪拌下于室溫反應(yīng)1h。用18%鹽酸緩慢調(diào)至pH 5～6。置冰箱中冷卻結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水(2×8mL)洗滌，用50%乙醇重結(jié)晶兩次得2a。

用環(huán)己酮替代環(huán)戊酮，用類似的方法(冰水浴縮合反應(yīng)1h，室溫反應(yīng)1h)合成4a～4c。

2,5-二苯基亞甲基環(huán)戊酮(2a)：黃色針狀晶體，收率84.0%，m.p.180℃～182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：3.10(s,4H,f,g-H),7.44～7.45(d,J=7.45Hz,2H,c，c′-H),7.46(s,2H,α,α′-H),7.48～7.51(t,J=7.70Hz,4H,b,d,b′,d′-H),7.69～7.71(d,J=7.75Hz,4H,a,e,a′,e′-H);IRν：3054,1625,1601,1489,1445cm-1;ESI-MSm/z：261{[M+H]+};Anal.calcd for C19H16O:C 87.66,H 6.19;found C 87.42,H 6.45。

2,6-二苯基亞甲基環(huán)己酮(4a)：黃色針狀晶體，收率60.6%，m.p.117℃～119℃；1H NMRδ：1.76～1.79(m,2H,g-H),2.90～2.95(m,4H,f-H),7.32～7.34(t,J=8.10Hz,2H,c，c′-H),7.37～7.40(t,J=7.60Hz,4H,b,d,b′,d′-H),7.45～7.48(d,J=7.50Hz,4H,a,e,a′,e′-H),7.77(s,2H,α,α′-H)；IRν：1662,1606,1573,1541,1485cm-1；ESI-MSm/z：275{[M+H]+}；Anal.calcd for C20H18O:C 87.56,H 6.61;found C 87.32,H 6.69。

2,6-二(4-甲基苯基亞甲基)環(huán)己酮(4b)：姜黃色針狀結(jié)晶，收率65.0%，m.p.162℃～164℃；1H NMRδ：1.76～1.79(m,2H,g-H),2.30～2.32(s,6H，CH3),2.92～2.96(m,4H,f-H),7.20～7.22(d,J=7.60Hz,4H,b,d,b′,d′-H),7.37～7.39(d,J=7.60Hz,4H,a,e-H),7.79(s,2H,α,α′-H)；IRν：1660,1600,1563,1508cm-1；ESI-MSm/z：303{[M+H]+}；Anal.calcd for C22H22O:C 87.38,H 7.33;found C 86.90,H 6.84。

2,6-二(2,4-二氯苯基亞甲基)環(huán)己酮(4c)：亮黃色針狀晶體，收率61.4%，m.p.168℃～170℃；1H NMRδ：1.73～1.77(m,2H,g-H),2.70～2.75(m,4H，f-H),7.25(m,4H，d，e,d′,e′-H),7.47(s,2H，b,b′-H),7.82(s,2H，α,α′-H)；IRν：1659,1598,1578,1468cm-1；ESI-MSm/z：413{[M+H]+}；Anal.calcd for C20H14OCl4:C 58.29,H 3.42;found C 57.90,H 3.74。

(2)2b和2c的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入環(huán)戊酮842mg(10mmol)，95%乙醇15mL和10%氫氧化鈉溶液20mL，攪拌下滴加水楊醛1.224g(10mmol)的95%乙醇(5mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1h。滴加4-甲基苯甲醛1.202g(10mmol)的95%乙醇(5mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1h。用18%鹽酸調(diào)至pH 5～6。置冰箱中冷卻析晶，過濾，濾餅用冷水(2×8mL)洗滌，用50%乙醇重結(jié)晶兩次得黃色固體2-(2-羥基苯基亞甲基)-5-(4-甲基苯基亞甲基)環(huán)戊酮(2b)。

用類似的方法合成亮黃色針狀結(jié)晶2-(2-羥基苯基亞甲基)-5-苯基亞甲基環(huán)戊酮(2c)。

2b：收率81.2%，m.p.218℃～220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：2.36(s,3H,CH3),3.04(s,4H,f,g-H),6.88～6.91(t,J=7.10Hz,1H,d-H),6.93～6.95(d,J=8.05Hz,1H,b-H),7.23～7.26(t,J=7.10Hz,1H,c-H),7.29～7.31(d,J=7.05Hz,2H,b′,d′-H),7.39(s,1H,α-H),7.54～7.58(m,3H,e,a′,e′-H),7.82(s,1H,α′-H),10.11(s,1H,OH)；IRν：3340，3023，1620，1602，1510，1455cm-1;ESI-MSm/z：291{[M+H]+}；Anal.calcd for C20H18O2:C 82.73，H 6.25;found C 82.53,H 6.19。

2c：收率72.8%，m.p.194℃～196℃；1H NMRδ：3.12(s,4H，f,g-H),6.92～6.94(t,J=7.20Hz,1H,d-H),6.96～6.98(d,J=8.15Hz,1H,b-H),7.21～7.24(t,J=7.20Hz,1H,c-H),7.43(s,1H,α-H),7.50～7.56(m,4H,e,a′,c′,e′-H),7.64～7.67(t,J=7.10Hz,2H,b′,d′-H),7.80(s,1H,α′-H),9.27(s,1H，OH)；IRν：3438,3045,1625,1601,1568,1489cm-1；ESI-MSm/z：277{[M+H]+};Anal.calcd for C19H16O2:C 82.58,H 5.84;found C 82.22,H 6.18。

2 結(jié)果與討論

2．1 表征

環(huán)己酮衍生物羰基吸收峰出現(xiàn)在1660cm-1附近；環(huán)戊酮衍生物羰基吸收峰出現(xiàn)在1625cm-1附近;-CH=C-上氫的特征吸收峰在7.46～7.82；元素分析值與理論計(jì)算值基本相符。

2．2 合成

環(huán)己酮和環(huán)戊酮分別與幾種取代苯甲醛經(jīng)縮合反應(yīng)合成了6種新型的姜黃素類似物。其中，環(huán)己酮姜黃素類似物的收率比環(huán)戊酮姜黃素類似物稍低，這可能是由于五元環(huán)相對六元環(huán)具有更好的平面性，在本文實(shí)驗(yàn)條件下更容易生成具有共軛結(jié)構(gòu)的姜黃素類似物。

[1] 馬玉卓,尹利娜,劉鷹翔,等.2-(E)-(4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯亞甲基)環(huán)戊酮芳胺Mannich堿類化合物的合成及抗腫瘤活性[J].中國藥物化學(xué)雜志,2006,16(3):144-149.

[2] Umashankar D,Masami K,Hiroshi S,etal.3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propene:A novel pharmacophore displaying potent multidrug resistance reversal and selective cytotoxicity[J].Bioorg Med Chem Lett,2007,15:3373-3380.

[3] Bandugula V R,Jayakumar S S,Elumalai B,etal.Prevention of nicotine and streptozotocin treatment induced circulatory oxidative stress by bis-1,7-(2-hydroxyphenyl)-1,6-diene-3,5-dione in diabetic rats[J].Mol Cell Biochem,2009,331:127-133.

[4] 劉鷹翔,閆星,孫平華,等.取代苯基亞甲基環(huán)戊酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性[J].中國藥物化學(xué)雜志,2010,20(1):11-18.

[5] Zhao C G,Cai Y P,He X Z,etal.Synthesis and anti-inflammatory evaluation of novel mono-carbonyl analogues of curcumin in LPS-stimulated RAW 264.7macrophages[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2010,45:5773-5780.

SynthesisofNovelCurcuminAnaloges

GAO Fu-xing, ZHANG Yu-dan, XUE Ling-fen, ZHANG Ling-xia

(College of Chemistry and Chemical Engineering,Xinyang Normal University,Xinyang 464000,China)

Six novel curcumin analoges were synthesized by condensation reaction of substituted benzaldehyde with cyclopentanone or cyclohexanone at room temperature using diluted alkalis as the catalyst.The structures were characterized by1H NMR,IR,MS and elemental analysis.

curcumin analoge;cyclopentanone;cyclohexanone;substituted benzaldehyde;synthesis

2013-01-07;

2014-03-21

河南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(092300410032)

高復(fù)興(1963-)，男，漢族，河南信陽人，副教授，主要從事有機(jī)化學(xué)的教學(xué)和研究。E-mail:fxgao830@163.com

O625.4;O621.3

A

1005-1511(2014)04-0523-03