劉 霞,蘇長會(huì)

(1.江蘇開放大學(xué) 理工學(xué)院，江蘇 南京 210036;2.江蘇城市職業(yè)學(xué)院 江蘇 南京 210017;3.南京大學(xué) 金陵學(xué)院 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210089)

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新型含1,2,3-三氮唑的喹唑啉酮席夫堿的合成*

劉 霞1，2,蘇長會(huì)3

(1.江蘇開放大學(xué) 理工學(xué)院，江蘇 南京 210036;2.江蘇城市職業(yè)學(xué)院 江蘇 南京 210017;3.南京大學(xué) 金陵學(xué)院 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210089)

以2-氨基-4-氟苯甲酸為原料合成了中間體 3-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3)；以4-硝基苯甲醛為原料合成了中間體 4-[4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-苯甲醛(5)；3和5在四氯化鈦催化下經(jīng)縮合反應(yīng)合成了一種新型的含1,2,3-三氮唑的喹唑啉酮席夫堿——(E)-3-{4-[4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑]苯亞甲胺基}-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮(1)。1,3和5均為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR,MS和元素分析表征。

三氮唑；喹唑啉酮；席夫堿；合成

1,2,3-三氮唑化合物[1]既具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性，又有很好的生物兼容性，能將不同底物的藥效基團(tuán)通過三氮唑環(huán)鏈接成為一個(gè)分子，其衍生物可通過氫鍵和偶極作用提高與生物靶點(diǎn)的結(jié)合能力，具有比咪唑更低的毒性。目前，已有很多三氮唑衍生物作為抗菌、抗腫瘤、抗炎癥、抗高血壓等[2-3]藥物廣泛應(yīng)用于臨床。

喹唑啉酮類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環(huán)化合物，在抗菌、抗炎、抗高血壓和抗癌等方面[4-5]都顯示出優(yōu)良的活性。對(duì)以喹唑啉酮類化合物為基礎(chǔ)的衍生物研究成為熱點(diǎn)，特別是含有其他雜環(huán)片段的喹唑啉酮類衍生物，其結(jié)構(gòu)的可變性和廣譜的生物活性使之在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。如用于晚期結(jié)、直腸癌治療的抗葉酸劑雷替曲塞就含有喹唑啉酮結(jié)構(gòu)片段[6]。席夫堿也是一種具有特殊生理活性的藥效基團(tuán)，如抑菌、殺菌、抗腫瘤、抗病毒等[7]。最近的研究顯示，喹唑啉酮中的C-2或N-3位被芳基或雜芳基取代時(shí)，抗炎活性大大提高[8]。因此，我們將三氮唑和席夫堿官能團(tuán)引入其中，期望得到一種新型的具有抗菌、抗炎活性的化合物。

本文以2-氨基-4-氟苯甲酸為原料合成了中間體 3-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3)；以4-硝基苯甲醛為原料合成了中間體 4-[4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]-苯甲醛(5)；3和5在四氯化鈦催化下經(jīng)縮合反應(yīng)合成了一種新型的含1,2,3-三氮唑的喹唑啉酮席夫堿——(E)-3-{4-[4-(氯甲基)-1H-1,2,3-三氮唑]苯亞甲胺基}-2-甲基-7-氟-4(3H)-喹唑啉酮(1，Scheme 1)。1,3和5均為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR,MS和元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian Mercury Plus 300型核磁共振儀(300Hz,CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector 22型紅外光譜儀(KBr壓片)；Mariner Mass Spectrometer型質(zhì)譜儀；Carlo Erba 1106型元素分析儀。

7-氟-2-甲基-4(3H)-3,1-苯并噁嗪酮(2)參考文獻(xiàn)[11-12]方法合成【類白色固體，收率95.2%，m.p.195.4℃～195.7℃；1H NMRδ：2.46(s，3H),7.17～7.21(m，2H),8.20(dd,J=6.0,9.0Hz，1H)；MS-ESIm/z：180{[M+H]+}】；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1．2 合成

(1)3的合成[11]

在反應(yīng)瓶中依次加入2895mg(5mmol),乙醇15mL和水合肼750mg(15mmol)，攪拌下于80℃反應(yīng)2h(TLC檢測)。降至室溫，析晶，抽濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得類白色固體3930mg，收率96.4%，m.p.153.1℃～153.7℃；1H NMRδ：2.68(s,3H),4.87(s,2H),7.13～7.29(m,2H),8.24(dd,J=6.0Hz,9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz)δ：21.93,111.41,114.41,116.71,128.83,148.70,156.79,163.82,167.15；ESI-MSm/z：194{[M+H]+}；Anal.calcd for C9H8N3OF:C 55.93，H 4.19，N,21.70；found C 55.96，H 4.17，N 21.75。

(2)4-疊氮基苯甲醛(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4-硝基苯甲醛3.02g(20mmol)，六甲基磷酰三胺(HMPT)35mL和疊氮鈉2.6g(40mmol)，攪拌下于60℃反應(yīng)8h(TLC檢測)。加入乙醚200mL，分別用水(2×100mL)和飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得棕色油狀液體42.78g，收率94.5%；1H NMRδ：7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.91(d,J=10.5Hz,2H),9.97(s,1H)；IRν:3301,3288,2117,1698cm-1；ESI-MSm/z：148{[M+H]+}。

(3)5的合成[10]

在反應(yīng)瓶中依次加入41.47g(10mmol)，混合溶劑[V(乙醇)∶V(水)=9∶1]，3-氯丙炔0.75g(10mmol)，抗壞血酸鈉198mg(1mmol)和碘化亞銅191mg(1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于室溫反應(yīng)3h(TLC檢測)。抽濾，濾液旋蒸除溶，殘余物用乙酸乙酯(100mL)溶解，分別用水(2×50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除乙酸乙酯后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]純化得黃色固體52.03g，收率91.7%，m.p.119.5℃～20.3℃；1H NMRδ：4.80(s,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),8.14(s,1H),10.08(s,1H)；13C NMRδ：35.47,119.13,120.45,131.01,135.82,140.35,145.73,190.19；IRν:1700,1684,1621,1549cm-1；ESI-MSm/z：244{[M+Na]+};Anal.calcd for C10H8N3OCl:C 54.22，H 3.63，N 18.92；found C 54.19，H 3.64，N 18.96。

(4)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入甲苯10mL，5221mg(1mmol)，2193mg(1mmol)和四氯化鈦19mg(0.1mmol)，攪拌下于110℃(回流)反應(yīng)5h(TLC檢測)。旋蒸除甲苯，殘余物用乙醇重結(jié)晶得棕色粉末1335mg，收率85.0%，m.p.208.5℃～209.1℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：2.56(s,3H),4.96(s,2H),7.39～7.48(m,2H),8.13～8.25(m,5H),9.05(s,1H),9.09(s,1H)；13C NMR(75MHz)δ：22.38,36.24,111.94,115.19,118.10,120.56,122.74,129.85,130.48,132.52,138.39,145.03,145.50,155.08,156.82,164.01,167.99；IRν:3300,1680,1595,1559,1508,1479,1253cm-1；ESI-MSm/z：397{[M+H]+}；Anal.calcd for C19H14N6OFCl:C 57.52，H 3.59，N 21.16；found C 57.51，H 3.56，N 21.18。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

(1)4和5的合成

合成4的傳統(tǒng)方法是以硝基化合物為原料依次進(jìn)行還原胺化、重氮化和疊氮化，但由于硝基苯甲醛中的醛基易與硝基還原生成的氨基發(fā)生縮合，導(dǎo)致收率大大降低。為避免發(fā)生縮合反應(yīng)，本文采用HMPT作溶劑[9]，硝基苯甲醛與疊氮鈉于60℃直接反應(yīng)8h得4，收率大于90%。4與氯丙炔經(jīng)環(huán)加成反應(yīng)[10]得5，收率也大于90%。

(2)1的合成

本文以2-氨基-4-氟苯甲酸為原料依次與乙酸酐和水合肼反應(yīng)，高收率的合成了3[11-12]。3和5經(jīng)縮合反應(yīng)合成了1。溶劑和催化劑的選擇對(duì)1的收率影響很大，影響結(jié)果見表1。由表1可見，乙醇作溶劑時(shí)，5會(huì)優(yōu)先和其羥基反應(yīng)生成縮醛；三氯甲烷或DMF作溶劑時(shí)，僅得到痕量產(chǎn)物；苯作溶劑時(shí)，1收率提高至17%?？紤]到苯的毒性較大，用甲苯代替苯作溶劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，也可得到相似的結(jié)果。

表1 溶劑和催化劑對(duì)合成1的影響*Table1 Effect of solvent and catalyst on synthesizing 1

*aldehyde(1mmol),amine(1mmol),catalyst(0.1eq),solvent(10mL)under reflux condition

為提高1的收率，分別加入催化量的甲酸、乙酸、對(duì)甲苯磺酸和TiCl4催化，收率有了明顯提高。從表1可見，用TiCl4作催化劑時(shí)，收率提高至85%，其可能原因有兩點(diǎn)：(1)TiCl4作為路易斯酸活化醛基促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行；(2)TiCl4的吸水作用促進(jìn)反應(yīng)向正向進(jìn)行。

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SynthesisofaNovelQuinazolin-4(3H)-onewith1,2,3-TriazolesMoietyConjugatedbySchiffBase

LIU Xia1,2，SU Chang-hui3

(1.College of Science and Technology,Jiangsu Open University,Nanjing 210036,China;2.The City Vocational College of Jiangsu,Nanjing 210017,China;3.Chemistry and Life Science College,Nanjing University Jinling College,Nanjing 210089,China)

An intermediate,3-amino-7-fluoro-2-methylquinazolin-4(3H)-one(3),was obtained from 2-amino-7-fluorobenzoic acid.4-[4-(Chloromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]benzaldehyde(5)was prepared from 4-azidobenzaldehyde.A novel complex,(E)-3-{4-[4-(chloromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]benzylideneamino}-7-fluoro-2-methylquinazolin-4(3H)-one(1),was synthesized by the condensation reaction of3with5using TiCl4as the catalyst.1,3and5were novel compounds and the structures were characterized by1H NMR,13C NMR,IR,MS and elemental analysis.

triazol;quinazolinone;Schiff base;synthesis

2014-01-08；

2014-02-20

江蘇省省屬高校自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(13KJB150009)

劉霞(1981-)，女，漢族，江蘇南京人，副教授，主要從事藥物合成的研究。E-mail：liuxia_1107@163.com

O621.3；O626.26

A

1005-1511(2014)04-0520-03