張麗慧，姜 帆，徐曉劍，周云鵬，王 洋

(1.銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院，貴州 銅仁 554300；2.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036)

·快遞論文·

新型1,3,5-三嗪衍生物的合成*

張麗慧1，姜 帆2，徐曉劍2，周云鵬2，王 洋2

(1.銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院，貴州 銅仁 554300；2.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036)

以二甲雙胍鹽酸鹽和氯乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得2-二甲胺基-4-氯甲基-6-氨基-1,3,5-三嗪(1)；1分別與嗎啉(2a)，N-甲基哌嗪(2b)，1-苯基-5-巰基四氮唑(2c)和乙醇胺(2d)反應(yīng)，合成了4個(gè)1,3,5-三嗪衍生物(3a～3d),其中3b～3d為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

1,3,5-三嗪；衍生物；合成

1,3,5-三嗪衍生物在有機(jī)化學(xué)中占有重要的地位，其應(yīng)用領(lǐng)域涉及醫(yī)藥工業(yè)、紡織工業(yè)、塑料工業(yè)、橡膠工業(yè)，可以用作殺蟲劑、染料、熒光增白劑、炸藥以及表面活性劑等[1]。1,3,5-三嗪衍生物具有一定的抗腫瘤活性[2-7]、抗菌活性[8-10]、抗HIV作用[11]，還可以作為酶抑制劑[12]。

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于1,3,5-三嗪衍生物的合成和應(yīng)用文獻(xiàn)報(bào)道較少，進(jìn)行其合成研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文以二甲雙胍鹽酸鹽和氯乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得2-二甲胺基-4-氯甲基-6-氨基-1,3,5-三嗪(1)；1分別與嗎啉(2a)，N-甲基哌嗪(2b)，1-苯基-5-巰基四氮唑(2c)和乙醇胺(2d)反應(yīng)，合成了4個(gè)1,3,5-三嗪衍生物(3a～3d，Scheme 1),其中3b～3d為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

該方法具有原料易得、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易分離等優(yōu)點(diǎn),是合成1，3，5-三嗪的好方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X24型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；AVANCE-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Spcetrum One型紅外光譜儀(KBr壓片)。

柱層析硅膠GF254,青島海洋化工廠;二甲雙胍鹽酸鹽和氯乙酸乙酯,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)1的合成

在茄形瓶中加入金屬鈉8.31g(361.30mmol)和無(wú)水乙醇200mL，攪拌使鈉溶解；加入二甲雙胍鹽酸鹽30.00g(180.72mmol)，于室溫反應(yīng)3h。加入氯乙酸乙酯22.05g(180.73mmol)，反應(yīng)5h(TLC檢測(cè))。過(guò)濾，濾餅用水(3×150mL)洗滌后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]純化得白色固體120.00g,產(chǎn)率59.17%，m.p.175℃～177℃；1H NMRδ:6.91(s,2H,NH2),4.24(s,2H,CH2),3.05(s,3H,CH3),3.02(s,3H,CH3)；IRν：3388,3322,3179,2922,1645,1590,1560,1512,1406,1260,1219,1110,812,770cm-1。

(2)3a的合成

在反應(yīng)瓶中加入12.00g(10.70mmol)，2a4.65g(53.45mmol)的甲苯(20mL)溶液，于110℃(回流)反應(yīng)12h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，有黃色固體(鹽酸嗎啉)析出，過(guò)濾，濾液減壓旋蒸至有少量白色固體析出。過(guò)濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=4∶1)純化得白色固體3a1.5g，產(chǎn)率60.28%，m.p.155℃～157℃;1H NMRδ:6.78(s,2H,NH2),3.55(t,J=4.8Hz,4H,OCH2),3.20(s,2H,CH2),3.05(s,3H,CH3),3.01(s,3H,CH3),2.50(t,J=4.8Hz,4H，NCH2)；IRν：3365,3165,2980，2943,2848,1662,1567,1517,1476,1400,1346,1295,1218,1165,1114,1074cm-1。

(3)3b和3c的合成

在反應(yīng)瓶中加入11.00g(5.35mmol)，2b1．60g(16.05mmol)，碳酸鉀1.47g(10.70mmol)和干燥DMF 20mL，攪拌下于室溫反應(yīng)5h。用純水飽和的正丁醇(3×60mL)萃取，合并萃取液，用水(3×60mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=3∶1)純化得白色固體3b0.70g，產(chǎn)率52.24%，m.p.158℃～160℃;1H NMRδ:6.76(s,2H,NH2),3.17(s,2H,CH2),3.04(s,3H,CH3),3.00(s,3H,CH3),2.50(t,J=1.8Hz,4H，CH2),2.26(t,J=1.8Hz,4H，CH2),2.11(s,3H,CH3)；IRν：3475,2941,2851,2800,1637,1560,1572,1537,1456,1401,1224,1167cm-1；ESI-MSm/z:252{[M+H]+}。

用2c代替2b，用類似的方法(反應(yīng)時(shí)間1h,洗脫劑：A=4∶1)合成白色固體3c1.30g，產(chǎn)率77.38%，m.p.226℃～228℃；1H NMRδ:7.67(m,5H,PhH),6.92(s,2H,NH2),4.37(s,2H,CH2),3.01(s,3H,CH3),2.98(s,3H,CH3)；IRν：3452,3321,3120,2926,1655,1564,1536,1501,1439,1398,1385,1268,1236,1214,1110,1075cm-1；ESI-MSm/z:330{[M+H]+}。

(4)3d的合成

在反應(yīng)瓶中加入15.00g(26.74mmol)，2d4.90g(80.33mmol)和碳酸鉀3.70g(26.81mmol)，攪拌下于20℃反應(yīng)3h。過(guò)濾，濾餅用甲醇100mL粗溶；過(guò)濾，除去鹽，濾液加熱至70℃，自然冷卻至室溫，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅干燥得白色固體3d3.50g，產(chǎn)率66.16%，m.p.170℃～172℃，產(chǎn)率66.16%；1H NMRδ:6.88(s,2H,NH2),3.68(s,2H,CH2),3.64(s,1H,OH),3.58(t,J=5.4Hz,2H，OCH2),3.09(s,3H,CH3),3.03(s,3H,CH3),2.86(t,J=5.4Hz,2H，NCH2)；IRν：3330,3265,3168,2907,2774,2682,1662,1570,1527,1493,1472,1451,1402,1352,1334,1264,1226,1136,1099,1066,1046,1019cm-1；ESI-MSm/z:213{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)[13-14]方法在合成1時(shí)，是在中性或堿性(三乙胺或甲醇鈉)條件下，以THF或甲醇為溶劑，回流條件下環(huán)合。我們按該方法合成1時(shí)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，產(chǎn)率較低。為此，將溶劑更換成無(wú)水乙醇，甲醇鈉換成金屬鈉，于室溫就可以反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間縮短了5h，而且能夠完全反應(yīng)，產(chǎn)物微溶于乙醇，反應(yīng)完全后能產(chǎn)物直接從溶劑中析出，直接用水洗滌過(guò)濾、烘干即可得到產(chǎn)物，簡(jiǎn)化了文獻(xiàn)[13-14]方法，也提高了產(chǎn)率(59.17%)。

[1] Blotny G.Recent applications of 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine and its derivatives in organic synthesis[J].Tetrahedron,2006,62：9507-9522.

[2] Brzozowski Z，Czewski F S，Gdaniec M.Synthesis,structural charactural and antitumor activity of novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives[J].Eur J Med Chem，2000,35：1053-1064.

[3] Brzozowski Z，Czewski F S，Gdaniec M.Synthesis and antitumor activity of novel 2-amino-4-(3,5,5-trimethyl-2-pyrazolino)-1,3,5-triazine derivatives[J].Eur J Med Chem，2002,37：709-720.

[4] Sczewski F，Buakowska A，Bednarski P.Synthesis,structure and anticancer activity of novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives[J].Eur J Med Chem，2006,41：219-225.

[5] Menieagli R，Samaritani S，Signore G，etal.In vitro ceytotoxic activities of 2-alkyl-4,6-diheteroalkyl-l,3,5-triazines:New moleeules in anticancers research[J].J Med Chem，2004,47：4649-4652.

[6] 趙維璋,倪莉云,崔智勇,等.1-取代苯基三嗪類化合物的合成和抗腫瘤活性研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995,27(03):233-235.

[7] Nie Z，Perretta C，Erickson P，etal.Structure-based design,synthesis and study of pyrazolo[l,5-a][1,3,5]triazine derivatives as potent inhibitors of protein kinase CK2[J].Bioorg Med Chem Lett，2007,17：4191-4195.

[8] Lebreton S，Newcombe N，Bradley M.Antibacterial single-bead screening[J].Tetrahedron，2003,59：10213-10222.

[9] Lubbers T，Angehrn P，Gmunder H，etal.Design,synthesis and structure-activity relationship studies of ATP analogues as DNA gyrase inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2000,10：821-826.

[10] Tsital P，Antoniadou-Vyzal E，Hamodrakas S J，etal.Synthesis,crystal structure and biological properties of a new series of lipophilics-triazines,dihydrofolate reduetase inhibitors[J].Eur J Med Chem，1993,28：149-158.

[11] Naicker K P，Jiang S B，Lu H.Synthesis and anti-HIV-1activity of 4-[4-(4,6-bisphenylamino-1,3and 5triazin-2-ylamino)-5-methoxy-2-methylphenylazo]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid and its derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett，2004,12：1215-1220.

[12] Garaj V，Puccetti L，F(xiàn)asolis G．Carbonic anhydrase inhibitors:Novel sulfonamides incorporating 1,3,5-triazine moieties as inhibitors of the cytosolic and tumour-associated carbonic anhydrase isozymes I,II and IX[J].Bioorg Med Chem Lett，2005,15：3102-3108.

[13] Zheng M F，Xu C H，Ma J W.Synthesis and antitumor evaluation of a novel seriesof triaminotriazine derivatives[J]．Bioorg Med Chem，2007,15：1815-1827.

[14] Brzozowski Z，Saezewski F，Gdaniec M.Synthesis,structural characterization and antitumor activity of novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives[J]．Eur J Med Chem，2000,35：1053-1064.

Synthesisof1,3,5-TriazineDerivatives

ZHANG Li-hui1, JIANG Fang2,XU Xiao-jian2, ZHOU Yun-peng2, WANG Yang2

(1.Tongren Polytechnic College,Tongren 554300,China；2.College of Pharmacy,Liaoning University,Shenyang 110036,China)

2-Dimethylamino-4-chloromethyl-6-amino-1,3,5-triazine(1)was prepared by cyclization of dimethybiguanide hydrochlorid with ethyl chloroacetate.Four 1,3,5-triazine derivatives(3a～3d)were synthesized by 1with morpholine(2a),1-methylpiperazine(2b),1-phenyl-1H-tetrazole-5-thiol(2c)and 2-aminoethanol(2d)，respectively.3b～3dwere new compounds and the structures were characterized by1H NMR and IR.

1,3,5-triazine;derivative;synthesis

2014-03-30；

2014-04-28

張麗慧(1986-)，女，土家族，貴州銅仁人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究與教學(xué)。E-mail:lihui8852032@163.com

周云鵬，實(shí)驗(yàn)師，E-mail：ZYP@lnu.edu.cn；王洋，助理研究員，E-mail：13940355775@163.com

O626.23

A

1005-1511(2014)04-0507-03