康新平，安 哲，周 天

(廣東石油化工學院 化學工程學院，廣東 茂名 525000)

·研究論文·

水介質(zhì)中糖基對甲苯磺酰肼/L-丙氨酸對aldol反應的選擇性催化*

康新平，安 哲，周 天

(廣東石油化工學院 化學工程學院，廣東 茂名 525000)

以氨基酸為催化劑，糖基對甲苯磺酰肼(Ⅰ)為助催化劑，研究了芳香醛(1)與酮在水溶液中的aldol反應。以對硝基苯甲醛(1a)和環(huán)己酮合成2-[羥基-(4-硝基苯基)]甲基環(huán)己酮(2a)為模型反應，考察了L-proline和Ⅰ的用量及底物用量[r=n(1a)∶n(環(huán)己酮)]對模型反應的影響。在最佳反應條件[以20mol%L-proline為催化劑,20mol%Ⅰ為助催化劑，水為溶劑，1a0.1mmol，r=1∶5，于室溫反應72h]下,2a收率92%，syn/anti=10/90。在最佳反應條件下，對催化劑和反應底物進行擴展，結(jié)果表明：大多數(shù)天然氨基酸在添加多羥基胺類化合物后都可以在純水溶液中催化環(huán)狀酮與具有吸電子基的芳香醛之間的aldol反應。與水介質(zhì)微乳中的L-丙氨酸催化體系相比反應底物明顯拓寬，與水介質(zhì)微乳中的線性氨基酸催化體系相比，選擇性明顯提高。

糖基對甲苯磺酰肼；氨基酸；aldol反應；合成;選擇性催化

近年來，aldol不斷被賦予新的研究方法。目前，aldol反應的催化劑主要包括羥醛酶催化[1-2]、Lewis酸催化[3-4]和堿催化(包括有機堿)[5-6]等。羥醛酶催化雖然具有高效性，但由于

較高的專一性，其催化的底物范圍受到極大限制。多過渡金屬和稀土金屬所形成的Lewis酸不僅價格昂貴，還具有一定的毒性，廣泛應用對環(huán)境有著潛在的破壞性。因此，當不含金屬的有機小分子L-丙氨酸催化的直接的aldol反應被List等[7]報道后，立刻引起人們極大關(guān)注[8-9]。

通過研究L-丙氨酸催化aldol反應機理發(fā)現(xiàn)：L-丙氨酸的催化機理和Type I羥醛酶的催化機理相似[10]。L-丙氨酸的剛性五圓環(huán)結(jié)構(gòu)一度被認為是氨基酸催化必備條件。Cordova等[11]報道了非環(huán)狀氨基酸在DMSO溶液中催化的aldol反應，從而否定了剛性五圓環(huán)結(jié)構(gòu)催化的必要性，開創(chuàng)了氨基酸催化的另一片天地。各種天然手性氨基酸因此成為催化aldol反應的重要工具。

雖然氨基酸催化被譽為‘最小的酶催化’[12]，但是和酶催化相比，氨基酸催化最大的不足是只能在DMSO等有機溶劑中得到高選擇性的aldol反應產(chǎn)物。雖然在催化體系中有極少量的水存在時，可以增加反應速度提高反應的選擇性，但是當大量水存在時，氨基酸通常會失去催化活性，或得到選擇性較低、底物范圍較窄的aldol反應產(chǎn)物。Peng等[13]在水溶液中用表面活性劑輔助L-丙氨酸催化了硝基苯甲醛與酮的反應，醛類底物僅限于硝基苯甲醛，得到適中選擇性目標產(chǎn)物；Deng等[14]用表面活性劑輔助線性氨基酸在水溶液中催化了芳香醛和酮的反應，底物范圍有了進一步提高，但是選擇性總體來說還是比較低；Zhou等[15]以聯(lián)萘酚為添加劑成功地在DMSO中提高了L-丙氨酸催化aldol反應的產(chǎn)率和ee值；Hanessian等[16]以胺類作為添加劑和L-丙氨酸聯(lián)合使用，在氯仿中成功地催化了環(huán)狀酮與硝基烷的反應。由此可見，使用添加劑可以提高或增加氨基酸的催化能力。

本文以L-丙氨酸為催化劑，糖基對甲苯磺酰肼(Ⅰ)為助催化劑，研究了芳香醛(1a～1h)與酮(環(huán)己酮，環(huán)戊酮和丙酮)在水溶液中的aldol反應(Scheme 1)。以對硝基苯甲醛(1a)和環(huán)己酮合成2-[羥基-(4-硝基苯基)]甲基環(huán)己酮(2a)為模型反應，考察了L-丙氨酸和Ⅰ的用量及底物用量[r=n(1a)∶n(環(huán)己酮)]對模型反應的影響。在最佳反應條件[以20mol%L-丙氨酸為催化劑,20mol%Ⅰ為助催化劑，水為溶劑，1a0.1mmol，r=1∶5，于室溫反應72h]下,2a收率92%，syn/anti=10/90。

在最佳反應條件下，對催化劑和反應底物進行擴展，結(jié)果表明：大多數(shù)天然氨基酸在添加多羥基胺類化合物后都可以在純水溶液中催化環(huán)狀酮與具有吸電子基的芳香醛之間的aldol反應。與水介質(zhì)微乳中的L-丙氨酸催化體系相比反應底物明顯拓寬，與水介質(zhì)微乳中的線性氨基酸催化體系相比，選擇性明顯提高。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian INOVA-300NB型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Shimadzu LCMS-2010A型質(zhì)譜儀。

1a～1h，環(huán)己酮，環(huán)戊酮，丙酮和氨基酸，中國醫(yī)藥集團上?；瘜W試劑廠；其余所用試劑均為分析純。

1．2 2～4的合成

在圓底燒瓶中依次加入水1mL，20mol%Ⅰ和20mol%氨基酸，攪拌下加入10.1mmol和酮0.5mmol，于室溫反應72h(TLC檢測)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有機相,用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱色譜[洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5]純化得白色固體2a～2h,3a,3b和4a。

2-[羥基-(4-硝基苯基)]甲基環(huán)己酮(2a)：收率95%，syn/anti=4/96；1H NMRδ：8.17(d,J=9.5Hz,2H,ArH)，7.46(d,J=9.5Hz,2H,ArH)，5.48(syn,d,J=2.5Hz,0.04H,6-H)，4.89(anti,d,J=7.1Hz,0.96H,6-H)，2.64～1.36(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：272{[M+Na]+}。

2-[羥基-(3-硝基苯基)]甲基環(huán)己酮(2b)：收率85%，syn/anti=6/94；1H NMRδ：8.22～7.52(m,4H，ArH)，5.41(syn,d,J=2.0Hz,0.06H,6-H)，4.89(anti,d,J=7.0Hz,0.94H,6-H)，2.62～1.35(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：272{[M+Na]+}。

2-[羥基-(2-硝基苯基)]甲基環(huán)己酮(2c):收率69%,syn/anti=3/97；1H NMRδ：7.86～7.40(m,4H，ArH)，5.93(syn,d,J=3.1Hz,0.03H,6-H)，4.89(anti,d,J=7.1Hz,0.97H,6-H)，4.22(br,1H,OH)，2.76～1.64(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：281{[M+K]+}。

2-[羥基-(4-溴-苯基)]甲基環(huán)己酮(2d)：收率78%，syn/anti=10/90；1H NMRδ：7.96～7.18(m,4H,ArH)，5.93(syn,d,J=2.7Hz,0.10H,6-H)，4.89(anti,d,J=6.9Hz,0.97H,6-H)，2.63～1.26(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：322{[M+K]+}。

2-[羥基-(4-氯-苯基)]甲基環(huán)己酮(2e)：收率65%，syn/anti=8/92；1H NMRδ：7.98～7.15(m,4H,ArH)，5.92(syn,d,J=2.9Hz,0.08H,6-H)，4.87(anti,d,J=6.8Hz,0.92H,6-H)，2.60～1.32(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：261{[M+Na]+}。

2-(羥基-苯基)甲基環(huán)己酮(2f)：收率56%，syn/anti=9/91；1H NMRδ：7.82～7.12(m,4H,ArH)，5.45(syn,d,J=3.2Hz,0.09H,6-H)，4.87(anti,d,J=6.8Hz,0.91H,6-H)，2.59～1.34(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：227{[M+Na]+}。

2-[羥基-(4-三氟甲基-苯基)]甲基環(huán)己酮(2g)：收率87%，syn/anti=9/91；1H NMRδ：8.22～7.41(m,4H,ArH)，5.44(syn,d,J=3.0Hz,0.09H,6-H)，4.83(anti,d,J=6.9Hz,0.91H,6-H)，2.62～1.34(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：295{[M+Na]+}。

2-[羥基-(4-羧基-苯基)]甲基環(huán)己酮(2h)：收率89%，syn/anti=17/83；1H NMRδ：8.07(d,J=7.8Hz,2H,ArH)，7.43(d,J=7.8Hz,2H,ArH)，5.47(syn,d,J=2.9Hz,0.17H,6-H)，4.83(anti,d,J=6.9Hz,0.83H,6-H)，2.67～1.26(m,9H,1～5-H)；ESI-MSm/z：287{[M+K]+}。

2-[羥基-(4-硝基苯基)]甲基環(huán)戊酮(3a)：收率96%，syn/anti=30/70；1H NMRδ：8.19(d,J=8.7Hz,2H,ArH)，7.52(d,J=8.7Hz,2H,ArH)，5.41(syn,d,J=2.4Hz,0.30H,6-H)，4.83(anti,d,J=7.4Hz,0.70H,6-H)，2.52～1.72(m,7H,1～5-H)；ESI-MSm/z：258{[M+Na]+}。

2-[羥基-(3-硝基苯基)]甲基環(huán)戊酮(3b)：收率83%，syn/anti=29/71；1H NMRδ：8.19～7.52(m,4H,ArH)，5.42(syn,d,J=2.3Hz,0.29H,6-H)，4.82(anti,d,J=7.2Hz,0.71H,6-H)，2.53～1.74(m,7H,1～5-H)；ESI-MSm/z：258{[M+Na]+}。

4-羥基-4-(4-硝基苯基)-2-丁酮(4a)：收率52%；1H NMRδ：8.19～7.52(m,4H，ArH)，5.24(t,J=5.2Hz,1H,6-H)，2.86(d,J=5.2Hz,2H,CH2)，2.22(s,3H，CH3)；ESI-MSm/z：232{[M+Na]+}。

2 結(jié)果與討論

2．1 反應條件優(yōu)化

以1a和環(huán)己酮合成2a為模型反應，L-丙氨酸為催化劑，考察諸因素對模型反應的影響，對反應條件進行優(yōu)化。

(1)助催化劑

以L-丙氨酸(20mol%)為催化劑,1a20mg(0.1mmol),環(huán)己酮50mg(0.5mmol)，于室溫反應72h,其余反應條件同1.2,考察助催化劑對模型反應的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，糖基添加劑對反應有明顯的輔助催化作用，其中Ⅰ的輔助催化效果最好，2a收率最高(92%，syn/anti=10/90)。無添加劑時，L-丙氨酸基本不能催化模型反應，僅有少量產(chǎn)物生成；以表面活性劑SDS作添加劑時，也僅得少量2a，與文獻[18]結(jié)論一致。由此可見，Ⅰ是模型反應最理想的添加劑。

表1 助催化劑對模型反應的影響*Table1 Effect of cocatalyst on model reaction

*L-丙氨酸(20mol%),1a20mg(0.1mmol),環(huán)己酮50mg(0.5mmol)，于室溫反應72h,其余反應條件同1.2；a分離產(chǎn)率;b由1H NMR測試

(2)催化劑和助催化劑用量

以L-丙氨酸為催化劑,Ⅰ為助催化劑，其余反應條件同2．1(1)，考察其用量對模型反應的影響，結(jié)果見表2。

表2 催化劑和助催化劑用量對模型反應的影響*Table2 Effect of catalyst and cocatalyst amount on model reaction

*L-丙氨酸為催化劑,Ⅰ為助催化劑，其余同表1

表3 r對模型反應的影響*Table3 Effect of r on model reaction

*r=n(1a)∶n(環(huán)己酮)；20mol%L-丙氨酸,20mol%Ⅰ;其余同表1

氨基酸催化反應時用量一般為30mol%。實驗中，首先30mol%L-丙氨酸和30mol%Ⅰ進行aldol反應，得到較好的收率(93%)和選擇性(syn/anti=10/90)(No.1)。助催化劑用量不變，降低L-丙氨酸用量至20mol%，得到同樣的反應結(jié)果(No.2);但L-丙氨酸用量降至10mol%時，則反應的收率和選擇性都有很大的降低(No.3)。

L-丙氨酸用量20mol%，改變助催化劑用量為20mol%時，同樣可以得到理想的反應結(jié)果(No.4);但當其用量降至10mol%，收率和選擇性都有所下降(No.5)。由此可見：L-丙氨酸和Ⅰ．的最佳用量均為20mol%。

(3)底物用量[r=n(1a)∶n(環(huán)己酮)]

L-丙氨酸(20mol%)和Ⅰ.(20mol%)為聯(lián)合催化劑，其余反應條件同2．1(1)，考察r對模型反應的影響，結(jié)果見表3。從表3可見，r=1∶5與r=1∶10的反應結(jié)果相似；r=1∶3時，2a的收率和選擇性均快速下降。最佳r=1∶5。

綜上所述，合成2a的最佳反應條件為：以20mol%L-丙氨酸為催化劑,20mol%Ⅰ為助催化劑，水為溶劑，1a0.1mmol，r=n(1a)∶n(環(huán)己酮)=1∶5，于室溫反應72h,2a收率92%，syn/anti=10/90。

2．2 催化劑和底物擴展

(1)催化劑

在最佳反應條件[20mol%Ⅰ為添加劑，水為溶劑，1a0.1mmol，r=n(1a)∶n(環(huán)己酮)=1∶5，于室溫反應72h]下，考察催化劑(不同氨基酸)對模型反應的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，大部分天然氨基酸在Ⅰ的輔助下都能較好的催化水溶液中的aldol反應,其中L-isolecine的產(chǎn)率和選擇性最好，L-alanine，L-valine，L-leucine和L-serine等也有較好的催化效果。L-proline在Ⅰ的輔助下，也能夠有效地催化aldol反應(No.8)。然而，同樣帶有氨基和羧酸基團的氨基磺酸對反應催化效果相對較差。因此選定L-isolecine和Ⅰ為理想的催化劑組合。

(2)底物擴展

在最佳反應條件[20%L-isolecine為催化劑,20mol%Ⅰ為助催化劑，水為溶劑，1a0.1mmol，r=n(1a)∶n(環(huán)己酮)=1∶5，于室溫反應72h]下研究了底物的適用范圍，結(jié)果見Scheme 1。由Scheme 1和各產(chǎn)物的收率可知，底物醛一般局限于具有吸電子基的芳香醛，并且吸電子性越強反應效果越好。實驗中也嘗試用具有給電子基的芳香醛作為底物，但是沒有得到相應的aldol反應產(chǎn)物。環(huán)戊酮作為酮底物選擇性明顯要比環(huán)己酮的差，可能和二者的空間結(jié)構(gòu)有關(guān)。底物酮也不只限于環(huán)狀酮，丙酮也能作為酮底物參與反應，但收率不是很理想(4a)。

表4 催化劑對模型反應的影響*Table4 Effect of catalyst on model reaction

*20mol%氨基酸，20mol%Ⅰ，r=1∶5，其余同表1

3 結(jié)論

糖基苯甲酰肼作為一種高效的輔助催化劑，輔助氨基酸催化了水介質(zhì)中aldol反應。氨基酸催化的范圍進一步拓寬，反應的底物有所增加。反應在常溫常壓水介質(zhì)中進行，為進一步深入研究氨基酸催化aldol反應的“綠色化”奠定了基礎(chǔ)。

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SelectiveCatalysisofGlycosyl-tolysulfonyhydraine/L-ProlineCatalyzedaldolReactioninWater

KANG Xin-ping，AN Zhe，ZHOU Tian

(College of Chemical Engineering,Guangdong University of Petrochemical Technology,Maoming 525000,China)

Aldol reaction of aromatic aldehydes with ketone were investigated using amino acid as the catalyst and glycosyl-tolysulfonyhydraine(Ⅰ)as the cocatalyst in water.Effect of L-proline and Ⅰ amount,substrates[r=n(1a)∶n(cyclohexanone)] amount on aldol reaction were discussed by the reaction of 4-nitrobenzaldehyde with cyclohexanone to 2-[hydroxy-(4-nitrophenyl)]methylcyclohexanone(2a)．The yield of2awas 92% andsyn/antiwas 10/90under optimum reaction conditions[L-proline was 20mol%,Ⅰ was 20mol%,rwas 1∶5,at room temperature for 72h]．Most natural amino acids can catalyze aldol reaction in water assisted by Ⅰ.In comparison with surfactants assisted aldol reaction in water,the scope of substrates and the diastereoselectivity were improved effectively.

glycosyl-tolysulfonyhydraine;amino acid;aldol reaction;synthesis;selective catalysis

2014-03-13;

2014-05-20

廣東石油化工學院人才引進基金資助項目(2010r-3)

康新平(1971-)，女，漢族，安徽合肥人，博士，副教授，主要從事應用化學的研究。E-mail：kxp330@163.com

周天，教授，E-mail:zhoutian6688@126.com

O622.4

A

1005-1511(2014)04-0475-05