劉國權(quán)，王閃閃，梁九娣，李秋武，韓建榮

(河北科技大學(xué)理學(xué)院，河北石家莊 050018)

5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成研究

劉國權(quán)，王閃閃，梁九娣，李秋武，韓建榮

(河北科技大學(xué)理學(xué)院，河北石家莊 050018)

采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶為起始原料，與正丁基鋰溶液反應(yīng)制備5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。實驗研究了合成反應(yīng)過程幾種反應(yīng)條件對合成產(chǎn)率的影響情況，采用HPLC，F(xiàn)TIR，1H NMR等方法對產(chǎn)品的純度和結(jié)構(gòu)進行了分析表征。實驗結(jié)果表明：當反應(yīng)溫度為-70 ℃，反應(yīng)時間為2 h，反應(yīng)物料配比n(2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶)∶n(硼酸三丁酯)∶n(正丁基鋰)為1.00∶1.20∶1.20，溶液pH值為9.0時，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的收率為83.10%，純度可達98.65%以上。

2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶；5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸；正丁基鋰

硼酸有機化合物是應(yīng)用廣泛的合成中間體[1-4]。含有芳香基團的硼酸可以用于氨基酸的不對稱合成、氨基化合物催化劑、偶聯(lián)反應(yīng)等[5-7]。而吡啶基團是許多已知化學(xué)產(chǎn)品的最基本的化學(xué)基團[8-11]。通過吡啶硼酸與其他化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)等方式，吡啶基團可以被引入到相應(yīng)化合物的分子中，這種反應(yīng)不僅實驗條件相對溫和，而且產(chǎn)品收率比較高。吡啶硼酸是雜環(huán)類有機硼酸化合物，合成吡啶硼酸比芳基硼酸的實驗條件更加苛刻。目前吡啶硼酸等雜環(huán)類硼酸的合成報道相對芳基硼酸的制備研究較少[12-14]。本文以2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶為基本反應(yīng)物，使其和硼酸三丁酯以及正丁基鋰進行合成化學(xué)反應(yīng)，可以制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，實驗對合成反應(yīng)的影響因素進行了優(yōu)化選擇。

1 實驗部分

1.1主要儀器與主要試劑

主要儀器：250 mL滴液漏斗， RE-2000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)，JJ-1增力電動攪拌器，SHZ-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城科工貿(mào)有限公司)，98-1-B電子調(diào)溫電熱套(天津市泰斯特儀器有限公司)， FA1604A電子天平(上海精天電子儀器有限公司)，高效液相色譜儀(Model2000，蘭博公司),傅里葉變換紅外光譜儀(IRPrestige 21，島津公司),核磁共振波譜儀(Avance500MHz，瑞士Bruker公司)，反應(yīng)器四口瓶(250 mL)，T-200型電子天平。

主要試劑：2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶，四氫呋喃(分析純)，硼酸三丁酯(99.0%)，丙酮(分析純)，三氟乙酸(分析純)，鹽酸(分析純)，正丁基鋰溶液(濃度為2.5 mol/L)，干冰，甲醇(分析純)，氫氧化鈉(分析純)，正己烷(分析純)，氯化鈉(分析純)，高純氮氣。

1.2實驗過程

在高純氮氣的環(huán)境下，向?qū)嶒灧磻?yīng)器中注入0.016 3 mol的2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶反應(yīng)物質(zhì)、再加入適量的硼酸三丁酯以及分析純四氫呋喃，調(diào)整實驗溫度至-70 ℃，然后使用滴液漏斗繼續(xù)往反應(yīng)瓶中注入正丁基鋰溶液(實驗時要采用緩慢的滴加方式)，等反應(yīng)液逐漸變成黑色時，繼續(xù)保持低溫2 h。等到溫度逐步上升到0 ℃，滴加質(zhì)量分數(shù)為10%(下同)的稀鹽酸進行水解，調(diào)節(jié)溶液的pH值為1.0。用質(zhì)量分數(shù)為25%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值為13.0，萃取出有機相中的水溶物質(zhì)，與已經(jīng)分離出來的水相合并。用正己烷去除有機雜質(zhì)，然后再用10%的稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為9.0。向溶液中加入一定量的THF，再向其中加固體氯化鈉至溶液達到飽和，攪拌1 h。再次分液，取上層有機相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓旋蒸將固體取出，提純后再烘干得3.05 g產(chǎn)品，收率為83.11%。采用HPLC對產(chǎn)品進行測定(流動相為V(甲醇)∶V(水)∶V(三氟乙酸)=50∶50∶3，波長為220 nm，流速為0.50 mL/min)純度為98.65%；紅外光譜(IR)實驗結(jié)果：在波數(shù)3 395 cm-1處的峰為νO-H，在波數(shù)1 655 cm-1和1 453 cm-1處的峰為吡啶骨架νC-C，在波數(shù)1 050 cm-1處的峰為νC-F，而在波數(shù)880 cm-1處的峰為νC-Cl。 核磁共振波譜的實驗結(jié)果為1H NMR(DMSO)：8.225(s,1H)，8.779(s,1H)。合成步驟見圖1。

圖1 5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成反應(yīng)步驟Fig.1 Synthesis process of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

2 實驗結(jié)果

2.1時間對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

分別選取時間0.50，1.00，1.50，2.00，2.50，3.00 h；研究其對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響。計算5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的公式：5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率=n(提純產(chǎn)物)/n(5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸)(理論值)，實驗計算結(jié)果見表1。

由表1可知合成反應(yīng)的時間對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率具有很大影響?？刂苩為0.50 h時，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率為23.51%，當控制t為2.00 h時, 5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率可增至83.11%，當控制t高于2.00 h以后，生成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率變化很小。這種實驗結(jié)果說明，控制t低于2.00 h時，因為合成的反應(yīng)沒能進行徹底，3-吡啶硼酸合成率也會不斷增加；控制t高于2.00 h時，總的合成反應(yīng)也進行得比較完全，時間的進一步延長也不會再增加5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率，綜合研究其他實驗條件，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的時間t選定2.00 h。

表1 時間對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.1 Effects of reaction time on the synthsis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

2.2反應(yīng)溫度對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

實驗選擇-55，-60，-65，-70，-75 ℃，則可合成制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，其合成的產(chǎn)率計算見表2。

表2 反應(yīng)溫度對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.2 Effects of synthetic temperature on synthsis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

從表2給出的數(shù)據(jù)可知，合成反應(yīng)的溫度對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸合成具有相當大的影響。研究發(fā)現(xiàn)隨著合成溫度的下降，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率在不斷增加，當控制溫度在-70 ℃的時候，合成率也接近最高，控制的溫度繼續(xù)下降時合成率則變化不大。

2.3物料配比對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

其他反應(yīng)條件不變，改變2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯與正丁基鋰的配比，考察了物料配比對產(chǎn)率的影響。結(jié)果如表3所示。

表3 物料配比對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.3 Effects of material ratio on the synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

由表3可知隨著硼酸三丁酯的增加，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率也增加。當2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶、硼酸三丁酯與丁基鋰物質(zhì)的量之比為1.00︰1.20︰1.20時，產(chǎn)率基本達到最大，為83.20%。因此，本實驗所選擇的物料配比為n(C6H2ClF3IN)∶n(C12H27BO3)∶n(C4H9Li)=1.00∶1.20∶1.20。

2.4pH值對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響

在其他反應(yīng)條件不變，合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸，改變最后一次調(diào)節(jié)溶液的pH值分別為5.0，6.0，7.0，8.0，9.0，10.0。依次進行實驗，則可以分別得到5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率見表4。

表4 溶液pH值對5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸產(chǎn)率的影響Tab.4 Effects of pH value on the synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

由表4可知，pH值對產(chǎn)率的影響非常顯著。隨著pH值的不斷升高，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率也不斷地提高，當用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為9.0時，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率基本達到最高，為83.11 %，繼續(xù)調(diào)高pH值時5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成率反呈下降的趨勢。

3 實驗結(jié)果

采用2-氯-4-碘-5-三氟代甲基吡啶原料，將其與正丁基鋰和硼酸三丁酯進行合成反應(yīng)可制得5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸。結(jié)果表明，該合成工藝具有產(chǎn)率較高、易于操作等特點。研究選定合成5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的操作條件：合成溫度為-70 ℃，合成時間為2.00 h，物料配比為n(C6H2ClF3IN)︰n(C12H27BO3) ︰n(C4H9Li)=1.00︰1.20︰1.20，溶液pH值為9.0時，5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的產(chǎn)率為83.10%，純度可達98.65%以上。

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Study on synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid

LIU Guoquan， WANG Shanshan， LIANG Jiudi， LI Qiuwu， HAN Jianrong

( School of Science, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018, China)

2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid was prepared with 2-chloro-4-iodo-5-trifluoromethyl pyridine as the raw material through reaction withn-butyl lithium reagent. Several reaction conditions of the synthesis process were studied through the experiment. The purity and structure of the products were characterized by HPLC, FTIR and1H NMR. Experimental result shows that when the temperature is -70 ℃, the reaction time is 2 h, the molar ratio ofn(C6H2ClF3IN)∶n(C12H27BO3)∶n(C4H9Li) is=1.00∶1.20∶1.20, and the pH is 9.0, the yield of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid reaches 83.10%, and its purity is up to 98.65%.

2-chloro-4-iodo-5-trifluoromethyl pyridine; 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid;n-butyl lithium

2014-03-04；

2014-04-23；責任編輯：王海云

河北省自然科學(xué)基金(B2009000670)

劉國權(quán)(1962-)，男，河北唐山人，副教授，碩士，主要從事新材料和現(xiàn)代檢測技術(shù)方面的研究。

E-mail: liuguoquan@hebust.edu.cn

1008-1542(2014)04-0330-04

10.7535/hbkd.2014yx04004

O626.11

A

劉國權(quán)，王閃閃，梁九娣，等.5-三氟甲基-2-氯-4-吡啶硼酸的合成研究[J].河北科技大學(xué)學(xué)報,2014,35(4):330-333.

LIU Guoquan，WANG Shanshan, LIANG Jiudi，et al.Study on synthesis of 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine-4-yl-boronic acid[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2014,35(4):330-333.