鐘劍鋒 陳燦

·綜述·

冠心病基因多態(tài)性的研究進展

鐘劍鋒 陳燦

冠心病是一種由環(huán)境和遺傳因素共同作用所引起的復雜性多基因遺傳病, 掌握其發(fā)病機制, 對冠心病的診療至關重要。隨著單核苷酸多態(tài)性研究和全基因組關聯(lián)研究的迅速發(fā)展, 人們對冠心病基因學的研究更加深入, 并發(fā)現(xiàn)了多個候選基因。現(xiàn)對近幾年冠心病相關的熱點基因多態(tài)性研究成果予以綜述。

冠心??；基因；多態(tài)性

冠心病即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease, CAD), 是心腦血管疾病的頭號殺手。隨著全基因組關聯(lián)研究和單核苷酸多態(tài)基因芯片分型技術的發(fā)展, 目前對冠心病基因學的研究更加深入, 已證實多個基因和冠心病有相關性, 如血脂代謝調節(jié)基因、RAS系統(tǒng)基因、凝血及纖溶系統(tǒng)基因、炎癥細胞因子調節(jié)基因等, 進一步了解冠心病的發(fā)病機制, 有助于探索新的生物學致病通路, 為其診療提供新的方法。

1 血脂代謝因子的基因多態(tài)性

1.1 脂蛋白A5基因(APOA5) 具有潛在抗動脈粥樣硬化的作用, 對血漿TG水平影響顯著。其位于人類染色體11q23區(qū),編碼了366個氨基酸, 含有3個內含子和4個外顯子,研究證實有13個單核苷酸多態(tài)( SNP)位點存在該基因, Pennacchio 等［1］通過檢測高加索人群的APOA5基因及其上下游序列, 發(fā)現(xiàn)了T/C單核苷酸多態(tài)存在于編碼區(qū)56C/G的位點和轉錄起始位點上游-1131位點。研究顯示在高加索人、蒙古人和非洲人等不同的人種中, 該位點的多態(tài)性均和血漿TG水平的升高顯著相關。

1.2 載脂蛋白E基因(ApoE) 由3597個核苷酸組成, 定位在人類染色體19q13.2區(qū), 含有3個內含子和4個外顯子。ApoE 基因主要表現(xiàn)為內含子1內增強元件和外顯子4的多態(tài)性, 其中動脈粥樣硬化(AS)和外顯子4基因多態(tài)性的相關性研究較多［2］, 劉玲等［3］研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因多態(tài)性影響了冠心病患者餐后甘油三酯的代謝。賈躍勝等［4］研究顯示了ApoE基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生時間及嚴重程度有關, 表明ApoE 基因多態(tài)性是一種內在遺傳因素, 影響個體間的血脂水平。

2 RAS系統(tǒng)基因多態(tài)性

2.1 血管緊張素-1轉換酶(ACE-1)基因 冠心病的發(fā)生與ACE-1調節(jié)血管的張力有關, ACE-1基因有II、ID、DD 3種表現(xiàn)型, 位于染色體17q23區(qū)。趙鵑等［5］觀察在急性心肌梗死(AMI)患者中發(fā)現(xiàn)D等位基因頻率顯著增高, DD型比例明顯高于ID、II的患者, 認為ACE-1基因的DD基因型在AMI中具有危險性。盧揚等［6］對相關文獻進行Meta分析,也發(fā)現(xiàn)心肌梗死組DD基因型增多, I基因型減少。蘇偉等［7］報道了ACE的D等位基因和DD基因型頻率在冠心病組均高于對照組, 提示D等位基因和DD基因型頻率與冠心病的發(fā)生有強相關性。

2.2 血管緊張素Ⅱ受體1(AT1R)基因 血管緊張素Ⅱ受體分為AT1R和AT2R兩種亞型。其中AT1R基因位于人類染色體3q22區(qū), 包括3個內含子和4個外顯子, 長度為60 kb。AT1R基因A1166C的多態(tài)性, 是位于3’非編碼區(qū)1166 bp的A向C變異, 經PCR擴增后產生了428 bp的片段, 再由Ded I酶切產生2個位點, 從而形成了3種基因型：AA 364 bp、AC 143bp、221bp和364bp、CC 143 bp和221 bp。Fatini等［8］研究發(fā)現(xiàn)AT1R1166CC基因型是冠心病的獨立危險因素。而國內的研究顯示AT1R和冠脈無明顯相關性［9］。

3 凝血及纖溶系統(tǒng)基因多態(tài)性

3.1 血漿纖維蛋白原(Fg)基因 纖維蛋白原參與動脈粥樣硬化病變過程, 在凝血共同途徑中起著重要作用。纖維蛋白原的α、β和γ基因共同定位于染色體4q23-q32, 相連成簇,但獨立編碼3對多肽鏈。龔五星等［10］研究表明冠心病患者Bβ-148T與-455A的等位基因頻率和-455G/A及-148C/T的基因型頻率比正常人升高, 提示冠心病的發(fā)生和纖維蛋白原基因的多態(tài)性相關聯(lián)。

3.2 凝血因子Ⅶ(FⅦ)基因 FⅦ是外源性凝血途徑啟動的關鍵因子, 也可以間接影響內源性凝血途徑?；蚨ㄎ挥谌祟惖?3號染色體的長臂, 包含9個外顯子和8個內含子。FⅦ基因的多態(tài)性和血漿FⅦ水平緊密相關［11］。研究發(fā)現(xiàn)FⅦ活性和FⅦ基因8號外顯子的Arg353G1n多態(tài)性(等位基因M1/M2)明顯相關, 在心肌梗死組FⅦ活性顯著高于對照組, 認為FⅦ基因多態(tài)性與冠心病患者發(fā)生心肌梗死有關, Arg353G1n多態(tài)性可能是影響FⅦ活性的一個重要標志。

4 炎癥細胞因子相關基因多態(tài)性

4.1 C-反應蛋白(CRP)基因 炎癥在冠脈粥樣硬化病變的過程中起重要作用, CRP是反映炎癥狀態(tài)的敏感指標, 其水平升高與冠心病的發(fā)生相關。1059GC基因多態(tài)性可能影響CRP的水平［12］,血清CRP水平降低與CRP基因第2外顯子的1059位點G向C突變有關。

4.2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)基因 定位于人類染色體6p21.3區(qū), 其長度約4 kb, 含有3個內含子和4個外顯子。心絞痛患者C等位基因頻率比A等位基因升高,分泌的TNF-α水平相應升高, 提示了C等位基因可能是心絞痛的危險因素, 心絞痛的發(fā)生和TNF-α基因多態(tài)性相關［13］。

5 討論

冠心病是最常見的死亡原因之一, 隨著基因檢測技術的發(fā)展, 如果能對冠心病的相關基因及其多態(tài)性進行深入研究,明確與冠心病相關的致病通路, 就可以通過分子生物學等方法進行早期干預, 為冠心病的診療提供有效的手段。冠心病是由多個致病基因相互作用所引起, 通過全基因組掃描和候選基因法可尋找與冠心病相關的候選基因。此外, 還可以利用全基因組關聯(lián)分析的方法進一步研究基因型差異與冠心病嚴重程度、并發(fā)癥及預后的相關性, 從而為冠心病的個體化治療奠定了基礎。

［1］ Pennacchio LA, Olivier M, Hubacek JA, et al.An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative se-Quenching.Science, 2001,294(5540):169-173.

［2］ 周新.動脈粥樣硬化與生物化學檢驗.//葉水清.ApoE 基因的多態(tài)性.武漢：湖北科技出版社, 1997:54.

［3］ 劉玲, 趙水平, 聶賽, 等.載脂蛋白E 基因多態(tài)性對冠心病患者餐后甘油三酯代謝的影響.中華心血管雜志, 2003, 31(7): 505.

［4］ 賈躍勝, 鄧春波, 袁世宏.ApoE 基因多態(tài)性及其對血脂、冠心病發(fā)病年齡及冠脈狹窄程度的影響.山西職工醫(yī)學院學報, 2001, 11(3):53.

［5］ 趙鵑,苗潤芳,曲秀芬,等.急性心梗和血管緊張素-1轉換酶基因多態(tài)性的相關性研究.急救醫(yī)學, 2002,22(8):444-446.

［6］ 盧揚,屈會起.心?；颊逜CE基因的缺失/插入多態(tài)性Meta-分析.臨床薈萃, 2002,17(4):192-194.

［7］ 蘇偉,張大東,朱健華,等.冠心病和血管緊張素轉換酶基因多態(tài)性的相關性研究.南通醫(yī)學報, 2002,22(2):145-148.

［8］ Fatini C, Abbate R, Pepe G, et al.The role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and anglotensinogen gene polymorphisms.Eur Heart J, 2000,21(8):633-638.

［9］ 張阮章,戴勇,王沙燕,等.冠心病與血管緊張素受體及血管緊張素轉換酶基因多態(tài)性的關系.中國心血管雜志, 2004,9 (1):24-26.

［10］ 龔五星,蔡月明,彭健,等.冠心病患者纖維蛋白原基因多態(tài)性.動脈硬化雜志, 2002,10(2):140-144.

［11］ 陶蓉,陸林,于金德,等.我國人群心肌梗死和凝血因子Ⅶ的關系.心血管雜志, 2000,16(1):16-17.

［12］ 徐耕,金國棟,傅國勝,等.冠心病患者C 反應蛋白水平及其1059G /C基因多態(tài)性的研究.中華心血管雜志, 2003, 31(4):247.

［13］ 向萍霞, 李艷, 張平安, 等.腫瘤壞死因子-α- 863 位點基因多態(tài)性與心絞痛的相關性研究.山東醫(yī)藥, 2004, 44 (16):13.

Relationship between coronary artery disease and polymorphisms of genes

ZHONG Jian-feng ,CHEN Can.
Department of Cardiovascular Medicine, First Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524000, China

Coronary artery disease(CAD) is a polygenetic disease as a consequence of complex interactions of multiple genetic environmental factors and polymorphisms.It is important to find out the pathogenesis for diagnosis and therapy of CAD.Following the development of SNP and Genome-wide association study, more in-depth study on genetics of coronary artery disease have been conducted, a number of candidate genes were identified.This paper reviews the research progress of coronary artery disease in recent years, in addition to hot-issue gene polymorphisms.

Coronary artery disease；Gene；Polymorphisms

2014-04-11］

524000 廣東醫(yī)學院

陳燦