鐘劍鋒 陳燦

·綜述·

冠心病基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

鐘劍鋒 陳燦

冠心病是一種由環(huán)境和遺傳因素共同作用所引起的復(fù)雜性多基因遺傳病, 掌握其發(fā)病機(jī)制, 對(duì)冠心病的診療至關(guān)重要。隨著單核苷酸多態(tài)性研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究的迅速發(fā)展, 人們對(duì)冠心病基因?qū)W的研究更加深入, 并發(fā)現(xiàn)了多個(gè)候選基因。現(xiàn)對(duì)近幾年冠心病相關(guān)的熱點(diǎn)基因多態(tài)性研究成果予以綜述。

冠心病；基因；多態(tài)性

冠心病即冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease, CAD), 是心腦血管疾病的頭號(hào)殺手。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究和單核苷酸多態(tài)基因芯片分型技術(shù)的發(fā)展, 目前對(duì)冠心病基因?qū)W的研究更加深入, 已證實(shí)多個(gè)基因和冠心病有相關(guān)性, 如血脂代謝調(diào)節(jié)基因、RAS系統(tǒng)基因、凝血及纖溶系統(tǒng)基因、炎癥細(xì)胞因子調(diào)節(jié)基因等, 進(jìn)一步了解冠心病的發(fā)病機(jī)制, 有助于探索新的生物學(xué)致病通路, 為其診療提供新的方法。

1 血脂代謝因子的基因多態(tài)性

1.1 脂蛋白A5基因(APOA5) 具有潛在抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用, 對(duì)血漿TG水平影響顯著。其位于人類染色體11q23區(qū),編碼了366個(gè)氨基酸, 含有3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子,研究證實(shí)有13個(gè)單核苷酸多態(tài)( SNP)位點(diǎn)存在該基因, Pennacchio 等［1］通過(guò)檢測(cè)高加索人群的APOA5基因及其上下游序列, 發(fā)現(xiàn)了T/C單核苷酸多態(tài)存在于編碼區(qū)56C/G的位點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游-1131位點(diǎn)。研究顯示在高加索人、蒙古人和非洲人等不同的人種中, 該位點(diǎn)的多態(tài)性均和血漿TG水平的升高顯著相關(guān)。

1.2 載脂蛋白E基因(ApoE) 由3597個(gè)核苷酸組成, 定位在人類染色體19q13.2區(qū), 含有3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子。ApoE 基因主要表現(xiàn)為內(nèi)含子1內(nèi)增強(qiáng)元件和外顯子4的多態(tài)性, 其中動(dòng)脈粥樣硬化(AS)和外顯子4基因多態(tài)性的相關(guān)性研究較多［2］, 劉玲等［3］研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因多態(tài)性影響了冠心病患者餐后甘油三酯的代謝。賈躍勝等［4］研究顯示了ApoE基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生時(shí)間及嚴(yán)重程度有關(guān), 表明ApoE 基因多態(tài)性是一種內(nèi)在遺傳因素, 影響個(gè)體間的血脂水平。

2 RAS系統(tǒng)基因多態(tài)性

2.1 血管緊張素-1轉(zhuǎn)換酶(ACE-1)基因 冠心病的發(fā)生與ACE-1調(diào)節(jié)血管的張力有關(guān), ACE-1基因有II、ID、DD 3種表現(xiàn)型, 位于染色體17q23區(qū)。趙鵑等［5］觀察在急性心肌梗死(AMI)患者中發(fā)現(xiàn)D等位基因頻率顯著增高, DD型比例明顯高于ID、II的患者, 認(rèn)為ACE-1基因的DD基因型在AMI中具有危險(xiǎn)性。盧揚(yáng)等［6］對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,也發(fā)現(xiàn)心肌梗死組DD基因型增多, I基因型減少。蘇偉等［7］報(bào)道了ACE的D等位基因和DD基因型頻率在冠心病組均高于對(duì)照組, 提示D等位基因和DD基因型頻率與冠心病的發(fā)生有強(qiáng)相關(guān)性。

2.2 血管緊張素Ⅱ受體1(AT1R)基因 血管緊張素Ⅱ受體分為AT1R和AT2R兩種亞型。其中AT1R基因位于人類染色體3q22區(qū), 包括3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子, 長(zhǎng)度為60 kb。AT1R基因A1166C的多態(tài)性, 是位于3’非編碼區(qū)1166 bp的A向C變異, 經(jīng)PCR擴(kuò)增后產(chǎn)生了428 bp的片段, 再由Ded I酶切產(chǎn)生2個(gè)位點(diǎn), 從而形成了3種基因型：AA 364 bp、AC 143bp、221bp和364bp、CC 143 bp和221 bp。Fatini等［8］研究發(fā)現(xiàn)AT1R1166CC基因型是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而國(guó)內(nèi)的研究顯示AT1R和冠脈無(wú)明顯相關(guān)性［9］。

3 凝血及纖溶系統(tǒng)基因多態(tài)性

3.1 血漿纖維蛋白原(Fg)基因 纖維蛋白原參與動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程, 在凝血共同途徑中起著重要作用。纖維蛋白原的α、β和γ基因共同定位于染色體4q23-q32, 相連成簇,但獨(dú)立編碼3對(duì)多肽鏈。龔五星等［10］研究表明冠心病患者Bβ-148T與-455A的等位基因頻率和-455G/A及-148C/T的基因型頻率比正常人升高, 提示冠心病的發(fā)生和纖維蛋白原基因的多態(tài)性相關(guān)聯(lián)。

3.2 凝血因子Ⅶ(FⅦ)基因 FⅦ是外源性凝血途徑啟動(dòng)的關(guān)鍵因子, 也可以間接影響內(nèi)源性凝血途徑。基因定位于人類第13號(hào)染色體的長(zhǎng)臂, 包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。FⅦ基因的多態(tài)性和血漿FⅦ水平緊密相關(guān)［11］。研究發(fā)現(xiàn)FⅦ活性和FⅦ基因8號(hào)外顯子的Arg353G1n多態(tài)性(等位基因M1/M2)明顯相關(guān), 在心肌梗死組FⅦ活性顯著高于對(duì)照組, 認(rèn)為FⅦ基因多態(tài)性與冠心病患者發(fā)生心肌梗死有關(guān), Arg353G1n多態(tài)性可能是影響FⅦ活性的一個(gè)重要標(biāo)志。

4 炎癥細(xì)胞因子相關(guān)基因多態(tài)性

4.1 C-反應(yīng)蛋白(CRP)基因 炎癥在冠脈粥樣硬化病變的過(guò)程中起重要作用, CRP是反映炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo), 其水平升高與冠心病的發(fā)生相關(guān)。1059GC基因多態(tài)性可能影響CRP的水平［12］,血清CRP水平降低與CRP基因第2外顯子的1059位點(diǎn)G向C突變有關(guān)。

4.2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)基因 定位于人類染色體6p21.3區(qū), 其長(zhǎng)度約4 kb, 含有3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子。心絞痛患者C等位基因頻率比A等位基因升高,分泌的TNF-α水平相應(yīng)升高, 提示了C等位基因可能是心絞痛的危險(xiǎn)因素, 心絞痛的發(fā)生和TNF-α基因多態(tài)性相關(guān)［13］。

5 討論

冠心病是最常見(jiàn)的死亡原因之一, 隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展, 如果能對(duì)冠心病的相關(guān)基因及其多態(tài)性進(jìn)行深入研究,明確與冠心病相關(guān)的致病通路, 就可以通過(guò)分子生物學(xué)等方法進(jìn)行早期干預(yù), 為冠心病的診療提供有效的手段。冠心病是由多個(gè)致病基因相互作用所引起, 通過(guò)全基因組掃描和候選基因法可尋找與冠心病相關(guān)的候選基因。此外, 還可以利用全基因組關(guān)聯(lián)分析的方法進(jìn)一步研究基因型差異與冠心病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥及預(yù)后的相關(guān)性, 從而為冠心病的個(gè)體化治療奠定了基礎(chǔ)。

［1］ Pennacchio LA, Olivier M, Hubacek JA, et al.An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative se-Quenching.Science, 2001,294(5540):169-173.

［2］ 周新.動(dòng)脈粥樣硬化與生物化學(xué)檢驗(yàn).//葉水清.ApoE 基因的多態(tài)性.武漢：湖北科技出版社, 1997:54.

［3］ 劉玲, 趙水平, 聶賽, 等.載脂蛋白E 基因多態(tài)性對(duì)冠心病患者餐后甘油三酯代謝的影響.中華心血管雜志, 2003, 31(7): 505.

［4］ 賈躍勝, 鄧春波, 袁世宏.ApoE 基因多態(tài)性及其對(duì)血脂、冠心病發(fā)病年齡及冠脈狹窄程度的影響.山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2001, 11(3):53.

［5］ 趙鵑,苗潤(rùn)芳,曲秀芬,等.急性心梗和血管緊張素-1轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的相關(guān)性研究.急救醫(yī)學(xué), 2002,22(8):444-446.

［6］ 盧揚(yáng),屈會(huì)起.心?；颊逜CE基因的缺失/插入多態(tài)性Meta-分析.臨床薈萃, 2002,17(4):192-194.

［7］ 蘇偉,張大東,朱健華,等.冠心病和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的相關(guān)性研究.南通醫(yī)學(xué)報(bào), 2002,22(2):145-148.

［8］ Fatini C, Abbate R, Pepe G, et al.The role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and anglotensinogen gene polymorphisms.Eur Heart J, 2000,21(8):633-638.

［9］ 張阮章,戴勇,王沙燕,等.冠心病與血管緊張素受體及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的關(guān)系.中國(guó)心血管雜志, 2004,9 (1):24-26.

［10］ 龔五星,蔡月明,彭健,等.冠心病患者纖維蛋白原基因多態(tài)性.動(dòng)脈硬化雜志, 2002,10(2):140-144.

［11］ 陶蓉,陸林,于金德,等.我國(guó)人群心肌梗死和凝血因子Ⅶ的關(guān)系.心血管雜志, 2000,16(1):16-17.

［12］ 徐耕,金國(guó)棟,傅國(guó)勝,等.冠心病患者C 反應(yīng)蛋白水平及其1059G /C基因多態(tài)性的研究.中華心血管雜志, 2003, 31(4):247.

［13］ 向萍霞, 李艷, 張平安, 等.腫瘤壞死因子-α- 863 位點(diǎn)基因多態(tài)性與心絞痛的相關(guān)性研究.山東醫(yī)藥, 2004, 44 (16):13.

Relationship between coronary artery disease and polymorphisms of genes

ZHONG Jian-feng ,CHEN Can.
Department of Cardiovascular Medicine, First Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524000, China

Coronary artery disease(CAD) is a polygenetic disease as a consequence of complex interactions of multiple genetic environmental factors and polymorphisms.It is important to find out the pathogenesis for diagnosis and therapy of CAD.Following the development of SNP and Genome-wide association study, more in-depth study on genetics of coronary artery disease have been conducted, a number of candidate genes were identified.This paper reviews the research progress of coronary artery disease in recent years, in addition to hot-issue gene polymorphisms.

Coronary artery disease；Gene；Polymorphisms

2014-04-11］

524000 廣東醫(yī)學(xué)院

陳燦