張彥　王軍華　孫紅　張忠新　張星霖　韓真真　袁勝利

【摘要】 目的 探討氟維司群（FUL）對(duì)受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的療效及安全性。方法 24例患者接受氟維司群治療， 0、14及28 d各肌內(nèi)注射250 mg， 隨后每28天肌內(nèi)注射250 mg， 直至腫瘤進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）， 次要終點(diǎn)為客觀有效率（ORR）及臨床獲益率（CBR）。結(jié)果 本組24例患者中位TTP為4.4個(gè)月，ORR為8.3%（2/24）， CBR為25.0%， 其中部分緩解（PR）2例， 疾病穩(wěn)定（SD）超過(guò)24周4例。氟維司群的療效與患者術(shù)后無(wú)病生存期（DFS）及解救治療線數(shù)等因素相關(guān)。全組不良反應(yīng)較輕微。結(jié)論 氟維司群是治療MBC患者的有效內(nèi)分泌治療藥物， 安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)移性乳腺癌；雌激素受體；氟維司群

內(nèi)分泌治療是受體陽(yáng)性晚期乳腺癌的常用治療手段。常用藥物包括：①選擇性雌激素受體， 如他莫昔芬（TAM）， 該藥是經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物。②芳香化酶抑制劑， 代表性藥物阿那曲唑、來(lái)曲唑， 對(duì)絕經(jīng)后MBC有較好療效。③雌激素受體（ER）拮抗劑及受體下調(diào)劑，代表性藥物氟維司群（FUL）， 和ER結(jié)合后即可以阻斷ER信號(hào)傳導(dǎo)通路， 又迅速下調(diào)和降解腫瘤ER， 且無(wú)雌激素樣作用[1]。 由于其獨(dú)特的作用機(jī)制， 氟維司群在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中也是一個(gè)可行的選擇。本文分析本院 2011 年以來(lái)應(yīng)用氟維司群的24例患者的資料， 評(píng)價(jià)其應(yīng)用于晚期乳腺癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2011年9月～2013年9月， 本院收治的24例接受氟維司群治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。全組患者體力狀況（ECOG）評(píng)分0～2分， 原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌， 轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、CT、MR或骨ECT等證實(shí)。全組中位年齡：57歲（44～70歲）。中位DFS： 38個(gè)月（20～97個(gè)月）。22例術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療， 2例未輔助治療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后氟維司群初始治療3例， 非初始治療19例， 解救內(nèi)分泌治療包括三苯氧胺（TAM）、抗炎藥（AI）、孕激素、丙酸睪丸酮等， 解救內(nèi)分泌線數(shù)1～5線， 中位3線。自然絕經(jīng)21例， 卵巢去勢(shì)1例， 絕經(jīng)前2例。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移18例， 骨及軟組織轉(zhuǎn)移6例。具體基線特征見(jiàn)表1。

表1 24例患者的基線特征（n， %）

病例特征 例數(shù) 百分比

年齡 （歲） 中位數(shù)（范圍） 57（44～70）

激素受體狀態(tài) 雌激素受體 （+）和孕激素受體（+） 20 83.3

雌激素受體（+） 或孕激素受體（+） 4 16.7

轉(zhuǎn)移灶 Her-2 陽(yáng)性 3 12.5

內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 18 75.0

非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 6 25.0

輔助內(nèi)分泌治療 有 22 91.7

無(wú) 2 8.3

氟維司群在內(nèi)分泌

治療中線數(shù) <3線 10 41.6

≥3線 14 58.3

無(wú)病生存期 <2 年 8 33.3

≥ 2 年 16 66.7

1. 2 治療方法 24例患者氟維司群250 mg負(fù)荷劑量， 即0、14、28 d各肌內(nèi)注射250 mg， 隨后每28天肌內(nèi)注射250 mg 1次。絕經(jīng)前患者聯(lián)合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次， 每4周隨訪1次， 每8周評(píng)價(jià)療效1次， 直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

1. 3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。①完全緩解（complete remission ， CR） ：所有目標(biāo)病灶消失；②部分緩解（partial remission， PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30% ；③疾病進(jìn)展（ progressive disease ， PD） ：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶；④穩(wěn)定（stable disease ， SD） ：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。主要研究終點(diǎn)為TTP（氟維司群治療開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間）。次要終點(diǎn)包括客觀有效率（objective response rate ， ORR）， 臨床獲益率（clinical benefit response rate， CBR） CR、PR或SD≥24周為臨床獲益。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 療效 客觀有效率8.3%（2/24） ， 臨床獲益率（CR+PR+ SD≥24周）25.0%（6/24） ， 其中完全緩解0例 ， 部分緩解2例， 疾病穩(wěn)定4例， 疾病進(jìn)展18例。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）4.4個(gè)月。

2. 2 療效的影響因素 由表2可知， CBR與DFS及解救治療線數(shù)有關(guān)， 而年齡、ER、PR表達(dá)狀態(tài)、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與氟維司群的TTP無(wú)關(guān)。6例臨床獲益的患者均是DFS>2年， 3線以內(nèi)治療的CBR 50.0%， 而3線以上者只有7.1%。

表2 療效的影響因素

病例特征 No. CBR P

年齡（歲） <60 16 25（4/16） 1.000

≥60 8 25（2/8）

激素受體 雌激素受體 （+）和孕激素受體（+） 20 25（5/20） 0.226

雌激素受體 （+）或孕激素受體（+） 4 12.5（1/4）

轉(zhuǎn)移部位 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 18 27.8（5/18） 0.388

非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 6 16.7（1/6）

輔助內(nèi)分泌治療 有 22 22.7（5/22 ） 0.311

無(wú) 2 50.0（1/2）

氟維司群在內(nèi)分泌

治療中線數(shù) <3線 10 50.0（5/10） 0.041

≥3線 14 7.1（1/14）

無(wú)病生存期 <2年 8 0（0/8） 0.044

≥2年 16 37.5（6/16）

2. 3 不良反應(yīng) 本組研究中， 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是潮熱41.6%（10/24）、乏力33.3%（8/24）、肌肉關(guān)節(jié)骨骼疼痛12.5% （3/24）、注射部位疼痛不適16.7%（4/24）、肝功能損傷8.3% （2/24）。值得一提的是， 本組中出現(xiàn)了1例青光眼4.2%（1/24）。

3 討論

氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑， 具有如下特點(diǎn)：①無(wú)部分雌激素受體激動(dòng)作用， 和ER結(jié)合后可以阻斷ER信號(hào)傳導(dǎo)通路， 迅速下調(diào)和降解腫瘤ER， 同時(shí)也使PR的表達(dá)水平明顯下調(diào)；②腫瘤中ER的下調(diào)具有劑量依賴性。關(guān)于用氟維司群治療晚期乳腺癌患者一直存在的關(guān)鍵問(wèn)題是， 它作為幾線替代治療的效果最佳。目前的臨床研究證實(shí)， 氟維司群在一線解救治療與他莫西芬療效相當(dāng)[2]， TAM治療失敗后療效與非甾體AI相當(dāng)[3]， 非甾體AI治療失敗后療效與甾體類AI相當(dāng)[4]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)氟維司群治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行了研究[5， 6]。本文總結(jié)了24例受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者接受氟維司群治療后的療效， 客觀有效率 8.3%（2/24）， 臨床獲益率（CR+PR+SD≥24周）25.0%（6/24）， 其中完全緩解0例、部分緩解2例， 疾病穩(wěn)定4例， 疾病進(jìn)展18例。中位疾病進(jìn)展時(shí)間4.4個(gè)月。與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果類似。檢驗(yàn)結(jié)果顯示， 患者的術(shù)后DFS、氟維司群解救治療的線數(shù)等是影響氟維司群療效的重要因素。有研究也證實(shí)， 氟維司群一線治療的TTP較二線治療更長(zhǎng)， TTP分別為12個(gè)月和6個(gè)月[7]。Robertson等[8]進(jìn)行了氟維司群治療原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2 Her-2過(guò)表達(dá)激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的臨床研究， 共102例患者入組， 臨床獲益率為 42%， 有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的臨床獲益率為40%， 該研究提示， 對(duì)于Her-2過(guò)表達(dá)且激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者氟維司群有較好的療效。本組Her-2過(guò)表達(dá)3例， 與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用后CBR 32%結(jié)果類似。但結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 可能與樣本量小有關(guān)。氟維司群的最佳劑量也是值得探討的問(wèn)題。藥代動(dòng)力學(xué)顯示， 氟維司群激素受體下調(diào)作用具有劑量依賴性。FINDER研究比較了氟維司群250 mg/月， 但首月增加負(fù)荷劑量及每月500 mg在MBC二線治療的療效。主要研究終點(diǎn)ORR，次要研究終點(diǎn)TTP， 結(jié)果顯示， 在亞洲人群中， 3組療效無(wú)差異[9]， 在西方人群中， 500 mg劑量組在ORR及TTP均優(yōu)于250 mg組[10]。CONFIRM研究比較了氟維司群500 mg與250 mg的療效， 主要研究終點(diǎn)是TTP， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)500 mg組TTP為6.5個(gè)月， 250 mg組5.5個(gè)月， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。最近剛剛公布了對(duì)總生存期（OS）的結(jié)果， 250 mg組22.3個(gè)月， 500 mg組26.4個(gè)月， 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。上述研究顯示， 500 mg劑量氟維司群療效更好。本研究入組時(shí)CONFIRM研究對(duì)OS的結(jié)果尚未公布， 入組患者均為250 mg負(fù)荷劑量組， 現(xiàn)已停止入組250 mg組。

氟維司群與AI聯(lián)合應(yīng)用能否提高療效也是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。從理論上講， 絕經(jīng)后女性應(yīng)用AI后雌激素水平降低， 氟維司群與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合阻斷并降解ER， 兩藥聯(lián)合可能具有協(xié)同效應(yīng)。SWOG 0226比較了氟維司群250 mg負(fù)荷劑量聯(lián)合阿那曲唑與單用阿那曲唑， 發(fā)現(xiàn)特定的患者可能有TTP（15 VS 13.5）和OS（47.7 VS 41.3）獲益[13]。而FACT研究也比較氟維司群聯(lián)合阿那曲唑， 與單用阿那曲唑用于一線解救治療， 在 TTP（10.8 VS 10.2）和 3年總生存率（37.8 VS 37.2）上兩組并無(wú)顯著性差異[14]。SOFEA研究提示非甾體類AI失敗后， 聯(lián)合組與單藥及依西美坦三組PFS（4.4 VS 4.8 VS 3.4）及OS無(wú)差異[15]。本研究有2例聯(lián)合阿那曲唑， 1例SD 50周， 提示聯(lián)合用藥可能會(huì)有獲益。

氟維司群不良反應(yīng)輕， 主要以潮熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)， 與其他內(nèi)分泌治療藥物相似。值得注意的是， 本研究中出現(xiàn)1例青光眼， 既往未見(jiàn)類似報(bào)道， 具體導(dǎo)致青光眼的機(jī)制未明。

總之， 氟維司群是治療受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效內(nèi)分泌治療藥物， 且安全性較好， 是MBC內(nèi)分泌治療的新選擇。

參考文獻(xiàn)

[1] Wakeling AE， Bowler J. ICI 182， 780， a new anti oestrogen with clinical potential. J Steroid Biochem Mol Biol， 1992（43）： 173-177.

[2] Robertson JF，Llombart-Cussac A，Rolski J，et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer results from the FIRST study.J Clin Oncol， 2009，27（27） ：4530-4535.

[3] Robertson JF，Osborne CK， Howell A， et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women： a prospective combined analysis of two multi-center trials. Cancer， 2003，98（2） ：229-238 .

[4] Chia S，Gradishar W，Mauriac L，et al. Double-blind， randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive， advanced breast cancer： results from EFECT . J Clin Oncol， 2008，26（10）： 1664-1670 .

[5] 王佳玉， 袁芃， 馬飛， 等， 氟維司群治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性.中國(guó)癌癥雜志，2011， 21（6）：461-464.

[6] 姜航， 王濤， 張少華， 等， 氟維司群治療曾接受過(guò)芳香化酶抑制劑治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究.中國(guó)癌癥雜志， 2013， 23（3）： 224-228.

[7] Mello CA， Chinen LT， Dasllva SC， et al. Prolonged time to progression with Fulvestrant for metastatic breast cancer. Med Oncol， 2010.

[8] Robertson JF， Steger GG， Neven P， et al. Activity of Fulvestrant in HER2-overexpressing advanced breast cancer.Ann Oncol， 2010， 21（6）：1246-1253.

[9] Ohno S ， Rai Y， Iwata H ， et al. Three dose regimens of fulvestrant in postmenopausal Japanese women with advanced breast cancer： results from a double-blind ， phase II comparative study（FINDER1）. Ann Oncol ， 2010（21）： 2342 -2347.

[10] Pritchard KI ， Rolski J ， Papai Z ， et al. Results of a phase II study comparing three dosing regimens of fulvestrant in post menopausal women with advanced breast cancer（FINDER2）.Breast Cancer Res Treat ， 2010（123）： 453-461.

[11] Di Leo A ， Jerusalem G ， Petruzelka L ， et al. Results of the CONFIRM phaseIII trial comparing fulvestrant 250mg with fulvestrant 500mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer .J Clin Oncol， 2010（28）： 4594 -4600 .

[12] Di Leo A ， Jerusalem G ， Petruzelka L ， et al. Final overall survival： fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst ， 2014，106 （1）：337.

[13] Mehta RS， Barlow WE， Albain KS， et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med， 2012， 367（5）： 435-44.

[14] Bergh J， Jonsson PE， Lidbrink EK， et al. FACT： an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. Clin Oncol， 2012，30（16）：19-25.

[收稿日期：2014-04-30]

[4] Chia S，Gradishar W，Mauriac L，et al. Double-blind， randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive， advanced breast cancer： results from EFECT . J Clin Oncol， 2008，26（10）： 1664-1670 .

[5] 王佳玉， 袁芃， 馬飛， 等， 氟維司群治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性.中國(guó)癌癥雜志，2011， 21（6）：461-464.

[6] 姜航， 王濤， 張少華， 等， 氟維司群治療曾接受過(guò)芳香化酶抑制劑治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究.中國(guó)癌癥雜志， 2013， 23（3）： 224-228.

[7] Mello CA， Chinen LT， Dasllva SC， et al. Prolonged time to progression with Fulvestrant for metastatic breast cancer. Med Oncol， 2010.

[8] Robertson JF， Steger GG， Neven P， et al. Activity of Fulvestrant in HER2-overexpressing advanced breast cancer.Ann Oncol， 2010， 21（6）：1246-1253.

[9] Ohno S ， Rai Y， Iwata H ， et al. Three dose regimens of fulvestrant in postmenopausal Japanese women with advanced breast cancer： results from a double-blind ， phase II comparative study（FINDER1）. Ann Oncol ， 2010（21）： 2342 -2347.

[10] Pritchard KI ， Rolski J ， Papai Z ， et al. Results of a phase II study comparing three dosing regimens of fulvestrant in post menopausal women with advanced breast cancer（FINDER2）.Breast Cancer Res Treat ， 2010（123）： 453-461.

[11] Di Leo A ， Jerusalem G ， Petruzelka L ， et al. Results of the CONFIRM phaseIII trial comparing fulvestrant 250mg with fulvestrant 500mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer .J Clin Oncol， 2010（28）： 4594 -4600 .

[12] Di Leo A ， Jerusalem G ， Petruzelka L ， et al. Final overall survival： fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst ， 2014，106 （1）：337.

[13] Mehta RS， Barlow WE， Albain KS， et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med， 2012， 367（5）： 435-44.

[14] Bergh J， Jonsson PE， Lidbrink EK， et al. FACT： an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. Clin Oncol， 2012，30（16）：19-25.

[收稿日期：2014-04-30]

[4] Chia S，Gradishar W，Mauriac L，et al. Double-blind， randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive， advanced breast cancer： results from EFECT . J Clin Oncol， 2008，26（10）： 1664-1670 .

[5] 王佳玉， 袁芃， 馬飛， 等， 氟維司群治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性.中國(guó)癌癥雜志，2011， 21（6）：461-464.

[6] 姜航， 王濤， 張少華， 等， 氟維司群治療曾接受過(guò)芳香化酶抑制劑治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究.中國(guó)癌癥雜志， 2013， 23（3）： 224-228.

[7] Mello CA， Chinen LT， Dasllva SC， et al. Prolonged time to progression with Fulvestrant for metastatic breast cancer. Med Oncol， 2010.

[8] Robertson JF， Steger GG， Neven P， et al. Activity of Fulvestrant in HER2-overexpressing advanced breast cancer.Ann Oncol， 2010， 21（6）：1246-1253.

[9] Ohno S ， Rai Y， Iwata H ， et al. Three dose regimens of fulvestrant in postmenopausal Japanese women with advanced breast cancer： results from a double-blind ， phase II comparative study（FINDER1）. Ann Oncol ， 2010（21）： 2342 -2347.

[10] Pritchard KI ， Rolski J ， Papai Z ， et al. Results of a phase II study comparing three dosing regimens of fulvestrant in post menopausal women with advanced breast cancer（FINDER2）.Breast Cancer Res Treat ， 2010（123）： 453-461.

[11] Di Leo A ， Jerusalem G ， Petruzelka L ， et al. Results of the CONFIRM phaseIII trial comparing fulvestrant 250mg with fulvestrant 500mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer .J Clin Oncol， 2010（28）： 4594 -4600 .

[12] Di Leo A ， Jerusalem G ， Petruzelka L ， et al. Final overall survival： fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst ， 2014，106 （1）：337.

[13] Mehta RS， Barlow WE， Albain KS， et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med， 2012， 367（5）： 435-44.

[14] Bergh J， Jonsson PE， Lidbrink EK， et al. FACT： an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. Clin Oncol， 2012，30（16）：19-25.

[收稿日期：2014-04-30]