孫培鋒+盧小逸+張啟明

摘要：目的：采用頂空-氣相色譜法測(cè)定托芬那酸中甲苯和二甲基甲酰胺（簡(jiǎn)稱(chēng)DMF）兩種有機(jī)溶劑的殘留量。方法：采用頂空程序升溫氣相色譜法，頂空平衡溫度100℃，平衡時(shí)間30min，色譜柱為DB-624毛細(xì)管柱，初始柱溫為60℃，保持3min后以20℃/min的速率升溫至200℃，保持4min。結(jié)果：甲苯和DMF在該色譜條件下線(xiàn)性關(guān)系、回收率、精密度和檢測(cè)限均符合要求。結(jié)論：該方法操作簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確可靠?？捎糜谕蟹夷撬岙a(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑的測(cè)定。 關(guān)鍵詞：頂空氣相色譜法；托芬那酸；殘留溶劑 中圖分類(lèi)號(hào)：R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A托芬那酸是一種非甾體抗炎藥，與其他的非甾體抗炎藥類(lèi)似，托芬那酸具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。在生產(chǎn)過(guò)程中，常用甲苯和DMF作為溶劑，導(dǎo)致托芬那酸中存在甲苯和DMF的有機(jī)殘留，而有收錄該產(chǎn)品的歐洲藥典（EP7.5）均未對(duì)溶劑殘留做相應(yīng)的規(guī)定，鑒于其毒性，因此很有必要建立一種可以測(cè)定甲苯和DMF殘留量的檢測(cè)方法。本文根據(jù)2010版中國(guó)藥典的要求，特制定了用頂空氣相色譜法測(cè)定托芬那酸中有機(jī)溶劑殘留量的方法。該法靈明度高，定量準(zhǔn)確，分離度好。

1儀器

1.1 儀器：Agilent 6890N氣相色譜儀；Agilent7694E頂空進(jìn)樣器。

1.2 色譜條件：氣相色譜柱：DB-624；柱溫：初始柱溫為60℃，保持3min后以20℃/min的速率升溫至200℃，保持4min；檢測(cè)器：FID；載氣流量：N2，50ml/min；空氣400ml/min，氫氣40ml/min；溫度：檢測(cè)器250℃，進(jìn)樣口220℃，分流比：20：1。

1.3 頂空進(jìn)樣器條件：平衡溫度：100℃；進(jìn)樣溫度110℃；傳輸管溫度120℃；樣品平衡時(shí)間：30min。

2試液

2.1試藥：托芬那酸（浙江啟明藥業(yè)有限公司，批號(hào)為：140501、140502、140503）；甲苯（分析純）；二甲基甲酰胺（DMF）（分析純）；二甲基亞砜（DMSO）（色譜純）。

2.2 空白溶液的制備：取10ml頂空瓶3個(gè)，分別加入1ml的甲苯、DMF和DMSO。

2.3 供試品溶液的制備：精密稱(chēng)取3批托芬那酸各1.0g，分別置于3個(gè)10ml頂空瓶中，

加DMSO1ml，搖勻，即得。

2.4對(duì)照品儲(chǔ)備溶液的制備：用微量注射器精密稱(chēng)取0.088gDMF和0.089g甲苯，分別置于有適量DMSO的100ml量瓶中，加DMSO至刻度，搖勻。

2.5對(duì)照品溶液的制備：精密量取對(duì)照儲(chǔ)備溶液各1.0ml，置同一個(gè)10ml量瓶中，加DMSO稀釋至刻度，搖勻，即得。

3方法與結(jié)果

3.1 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)

取各空白溶液至頂空進(jìn)樣器內(nèi)，經(jīng)頂空進(jìn)樣色譜分析表明：R甲苯=4.169min，RDMF=5.054min，RDMSO=6.403min；各溶劑峰分離度良好，符合要求。

3.2系統(tǒng)精密度

將對(duì)照品溶液經(jīng)頂空連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果計(jì)算表明：RSD甲苯=0.84%；RSDDMF=0.31%，甲苯和DMF的精密度滿(mǎn)足要求。

3.3線(xiàn)性及范圍

線(xiàn)性溶液的配制：精密量取對(duì)照儲(chǔ)備溶液0.2ml、0.5ml、0.8ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml分別置于6個(gè)10ml量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻。分別移取1ml至6個(gè)10ml頂空瓶中。

將上述6種線(xiàn)性溶液及DMSO的空白溶液分別經(jīng)頂空進(jìn)樣色譜分析，記錄甲苯、DMF的峰面積。以檢測(cè)物的峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，濃度（X）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線(xiàn)性回歸?；貧w方程分別為： 甲苯：Y =1.1643X-4.9325，r=0.9995；DMF Y=0.3326X-18.019 r=0.9992。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算表明：在17.6~176μg /ml的范圍內(nèi)甲苯和DMF的線(xiàn)性關(guān)系良好。

3.4檢測(cè)限試驗(yàn)

分別取甲苯和DMF對(duì)照品儲(chǔ)備溶液采用逐步稀釋法，調(diào)節(jié)檢測(cè)限試夜?jié)舛龋狗甯邽榛€(xiàn)噪音的3倍左右。結(jié)果最小檢測(cè)濃度甲苯為0.3731μg/ml，DMF為2.3326μg /ml 。

3.5回收率試驗(yàn)

精密稱(chēng)取140501批托芬那酸1.0g置于10ml頂空瓶中，平行操作10份，向瓶中分別加入1ml空白溶劑DMSO（1份），線(xiàn)性試驗(yàn)下對(duì)照0.8ml、1.0ml、1.5ml溶液各1ml平行3份（共9份），加蓋搖勻溶解后經(jīng)頂空進(jìn)樣分析，甲苯的平均回收率=97.5%RSD=0.4%（n=9），DMF的平均回收率=98.8%RSD=0.8% （n=9）。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果表明：此方法檢測(cè)甲苯和DMF的回收率都在規(guī)定的范圍內(nèi)，證明本法具有較好的準(zhǔn)確性。

3.6樣品檢測(cè)

取DMSO空白溶液、對(duì)照品溶液和3批供試品溶液，經(jīng)頂空進(jìn)樣分析，按外標(biāo)法計(jì)算樣品中甲苯和DMF的殘留量。140501、140502和140503的3批托芬那酸產(chǎn)品殘留溶劑均符合要求（甲苯均未檢出；DMF140501=0.0242%；DMF140502=0.0186% ；DMF140501=0.0215%）。

結(jié)語(yǔ)

托芬那酸中殘留溶劑是指在合成和精制過(guò)程中使用的揮發(fā)性有機(jī)化學(xué)物質(zhì)，在實(shí)際的生產(chǎn)中未能完全被清除。根據(jù)中國(guó)藥典2010版二部殘留溶劑測(cè)定法附表1的要求，甲苯的殘留限度0.089%，DMF的殘留限度為0.088%。本方法用頂空進(jìn)樣技術(shù)分析托芬那酸中殘留的甲苯和DMF，要求精密度RSD≤10%，相關(guān)物質(zhì)的分離度＞1.5，本法連續(xù)進(jìn)樣6針，各溶劑峰的RSD均小于2%，分離度均大于2%，最低檢測(cè)限小于3μg /ml，回收率在98%左右，各項(xiàng)指標(biāo)均符合中國(guó)藥典的要求。故本方法適用于托芬那酸中殘留溶劑的定量分析。

參考文獻(xiàn)

[1] European Pharmacopoeia， 7.5. 1238.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

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