徐敬慈，汪登斌，楊利霞

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

相對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)在腦轉(zhuǎn)移瘤療效評(píng)估中的價(jià)值

徐敬慈，汪登斌，楊利霞

目的探討磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)相對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)(rADC)在腦轉(zhuǎn)移瘤療效評(píng)估中的價(jià)值。方法搜集經(jīng)病理或臨床確診為腦轉(zhuǎn)移瘤患者21例(共計(jì)病灶42個(gè))，隨訪2～8次，行DWI及MRI增強(qiáng)掃描，測(cè)量腫瘤最大直徑、腫瘤實(shí)質(zhì)及對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì)的ADC值，計(jì)算rADC值。分析腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)治療前rADC值或治療前后rADC值差值(治療后rADC值-治療前rADC值)對(duì)療效預(yù)測(cè)的可行性。結(jié)果按治療后腫瘤直徑變化分為治療有效組與無(wú)效組，兩組腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)治療前rADC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)治療前后rADC差值與下次治療結(jié)果對(duì)照，rADC差值預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤治療療效的閾值為0.01，敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為92.86%、75.00%、83.33%。經(jīng)一致性檢驗(yàn)Kappa指數(shù)為0.6696。結(jié)論腦轉(zhuǎn)移瘤實(shí)質(zhì)區(qū)rADC治療前后差值能用于預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果，rADC值增高提示治療有效，降低提示治療無(wú)效，對(duì)臨床治療方式的選擇和個(gè)性化治療方案的制定有一定價(jià)值。

腦轉(zhuǎn)移瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；磁共振成像；擴(kuò)散加權(quán)成像；相對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)

腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)生、進(jìn)展情況直接影響患者的生存質(zhì)量及生存時(shí)間，如何合理評(píng)價(jià)及治療腦轉(zhuǎn)移瘤以達(dá)到緩解癥狀、改善生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期的目的已成為研究熱點(diǎn)。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是目前唯一可以反映生物體內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況的無(wú)創(chuàng)性檢查方法,可以間接反映細(xì)胞密度、組織活性及各種治療反應(yīng)。有研究表明DWI和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值測(cè)定能預(yù)測(cè)肝癌栓塞治療效果[1]以及直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤化療效果[2]，但相對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)(relative apparent diffusion coefficient，rADC)值在腦轉(zhuǎn)移瘤評(píng)價(jià)及治療療效預(yù)測(cè)中的價(jià)值尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本文回顧性分析21例腦轉(zhuǎn)移瘤(共42個(gè)病灶)患者的歷次DWI檢查圖像，對(duì)病灶大小、腫瘤實(shí)質(zhì)及正常腦白質(zhì)的ADC值進(jìn)行測(cè)量，計(jì)算rADC值，旨在探討rADC值對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤評(píng)價(jià)及療效預(yù)測(cè)的價(jià)值。

材料與方法

1.病例資料與掃描方法

搜集2006年12月-2011年10月期間我院收治的腦轉(zhuǎn)移瘤患者21例，均經(jīng)臨床隨訪或手術(shù)病理證實(shí)，其中男10例，女11例，年齡41～86歲，平均年齡60.86歲。原發(fā)腫瘤：肺癌15例，乳腺癌2例，結(jié)直腸癌2例，胃癌1例，黑色素瘤1例，21例均行DWI及MRI增強(qiáng)掃描，治療方式采用非手術(shù)治療。對(duì)42個(gè)病灶隨訪2～8次，隨訪間隔≥2個(gè)月，對(duì)直徑大于1.0 cm、有強(qiáng)化且無(wú)出血的病灶行ADC值測(cè)量并計(jì)算rADC值。42個(gè)病灶分布于額葉(13/42)、小腦(12/42)、顳葉(6/42)、頂葉(6/42)、枕葉(3/42)及胼胝體(2/42)。

MRI檢查采用Siemens Magnetom Avanto 1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀，8通道頭部線圈。所有患者均行MRI平掃及增強(qiáng)掃描。序列包括軸面T1WI、T2WI、快速小角度激發(fā)反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuation inversion recovery,FLAIR)、DWI序列及矢狀面T2WI序列，DWI使用SE-EPI序列，掃描參數(shù)：TR 8000 ms，TE 85.5 ms，矩陣128×128，激勵(lì)次數(shù)2，擴(kuò)散敏感梯度方向?yàn)?個(gè)，b值為0、500、1000 s/mm2，掃描時(shí)間48 s。增強(qiáng)掃描加掃冠狀面及矢狀面，對(duì)比劑為Gd-DTPA，劑量為0.1 mmol/kg，注射流率2.5～3.0 ml/s。DWI數(shù)據(jù)由工作站的Functool軟件進(jìn)行后處理。

2.影像分析與測(cè)量

由3位影像學(xué)主治醫(yī)師采用盲法，參照腦轉(zhuǎn)移瘤的病變信號(hào)特點(diǎn)對(duì)MRI影像進(jìn)行分析并做出判斷，意見(jiàn)不一致時(shí)以兩位醫(yī)師同意的意見(jiàn)為準(zhǔn)。分析指標(biāo)包括：①有無(wú)病灶；②常規(guī)形態(tài)、大小及信號(hào)特點(diǎn)；③病灶數(shù)量；④有無(wú)強(qiáng)化；⑤對(duì)于最長(zhǎng)徑≥1.0 cm的病灶測(cè)量腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)及對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì)的ADC值。

測(cè)量方法：采用西門(mén)子1.5T Tim Avanto- Functool表觀擴(kuò)散系數(shù)分析軟件進(jìn)行圖像分析。結(jié)合常規(guī)MRI、DWI和ADC圖，在MRI增強(qiáng)圖像上測(cè)量腫瘤最大徑，分別在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)(T1WI增強(qiáng)掃描圖像上呈明顯強(qiáng)化的區(qū)域)繪制感興趣區(qū)(ROI，大小范圍為19～50 mm2)，置于病灶中央測(cè)值,每個(gè)區(qū)域的參數(shù)均取3次測(cè)量的平均值，測(cè)量時(shí)避免出血等信號(hào)不均勻區(qū)域，并于對(duì)側(cè)半球正常白質(zhì)內(nèi)選取同樣大小、同等數(shù)量的ROI。

腫瘤組織ADC值標(biāo)準(zhǔn)化，即計(jì)算rADC值：

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)42個(gè)病灶的歷次隨訪rADC值分別記錄，根據(jù)隨訪后腫瘤最大徑的變化分為有效組(n=42)和無(wú)效組(n=20)，將有效組和無(wú)效組治療前的rADC值采用成組t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)30組完整隨訪3次的觀察組，以病灶第3次檢查的最大徑較第2次是否增大金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)第1、2次檢查rADC的差值繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，確定rADC差值預(yù)測(cè)療效的閾值、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度，并進(jìn)行一致性分析。

結(jié)果

1.腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)治療前rADC值對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

對(duì)42個(gè)病灶的歷次隨訪rADC值分別進(jìn)行記錄，若下一次檢查腫瘤最大徑增大則歸入治療無(wú)效組，其余歸入治療有效組。治療有效組治療前平均rADC值為1.021±0.369(n=42)，治療無(wú)效組治療前平均rADC值為1.230±0.443(n=20)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.998,P>0.05)。

2.腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)治療前后rADC差值對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

對(duì)30組完整隨訪3次的觀察組，計(jì)算第1、2次隨訪rADC值的差值(治療后rADC值-治療前rADC值)，若第3次檢查腫瘤最大徑增大則歸入治療無(wú)效組，其余歸入治療有效組。治療有效組rADC差值的平均值為0.303±0.554(n=14)，治療無(wú)效組rADC差值的平均值為-0.132±0.511(n=16)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Mann-Whitney U檢驗(yàn),U=50.50，P<0.05，表1)。

根據(jù)第1、2次隨訪中rADC值的差值，結(jié)合隨訪結(jié)果繪制ROC曲線，確定診斷臨界值為0.01(近似為0)時(shí)，預(yù)測(cè)療效的準(zhǔn)確度最高，為83.33%；敏感度和特異度分別為92.86%和75.00%；ROC曲線下面積為0.752，95%可信區(qū)間為0.576～0.929(圖1、2)。

表1 rADC值差值與隨訪結(jié)果的對(duì)照 (例)

注：*第3次檢查最大徑與第2次檢查進(jìn)行比較。

腫瘤實(shí)質(zhì)rADC值變化預(yù)測(cè)病灶治療后大小變化的敏感度為92.86%、特異度為75.00%、準(zhǔn)確度為83.33%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為76.47%、陰性預(yù)測(cè)值為92.30%、符合率為0.8333，期望符合率為0.4956，Kappa指數(shù)為0.6696。

圖1 rADC值變化預(yù)測(cè)療效的ROC曲線圖。圖2 男，64歲，胃腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者歷次檢查圖像。a) 首次檢查圖像，T1WI增強(qiáng)圖像上測(cè)量腫瘤直徑，最長(zhǎng)徑3.91cm，rADC值1.293; b) ROI的選取，標(biāo)記1～3示腫瘤實(shí)質(zhì)，標(biāo)記4～6示近瘤周水腫，標(biāo)記7～9示遠(yuǎn)瘤周水腫，標(biāo)記10～12示對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì); c) 治療4個(gè)月后T1WI增強(qiáng)掃描冠狀面圖像，測(cè)得病灶最長(zhǎng)徑減小(1.21cm)，rADC值增高1.342，提示預(yù)后良好；d) 治療4個(gè)月后T1WI增強(qiáng)掃描橫軸面圖像；e) 治療7個(gè)月后病灶最長(zhǎng)徑為0.79cm，因直徑小于1.0cm而未測(cè)量rADC值；f) 治療14個(gè)月后病灶最長(zhǎng)徑增大(1.77cm)，rADC值減小(0.796) ，提示預(yù)后欠佳；g) 治療22個(gè)月后病灶明顯增大。

討論

DWI是目前唯一可以反映生物體內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況的無(wú)創(chuàng)性成像方法，ADC值是DWI中用來(lái)描述組織在擴(kuò)散梯度的作用下其內(nèi)水分子擴(kuò)散程度的定量指標(biāo)。通過(guò)測(cè)量ADC值，可以獲得組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限的方向和程度等信息，從而間接了解組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。

臨床實(shí)踐中，由于不同個(gè)體的內(nèi)環(huán)境存在一定程度的差異，檢查時(shí)硬件條件、周?chē)h(huán)境狀況也會(huì)對(duì)實(shí)測(cè)ADC值產(chǎn)生影響，一些研究人員為消除這些影響因素導(dǎo)致的誤差，使用了相對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)(rADC)這一相對(duì)值[3]。

以往對(duì)腫瘤治療后的隨訪僅限于對(duì)病變大小的測(cè)量、信號(hào)的改變及其強(qiáng)化特征，但事實(shí)上，在化療或放療等非手術(shù)治療后即使治療有效，腫瘤的大小也可以無(wú)顯著變化，治療后的強(qiáng)化也可以有部分來(lái)自反應(yīng)性的肉芽增生。為此，有學(xué)者提出了采用DWI對(duì)腫瘤療效進(jìn)行評(píng)價(jià)的可能性。Herneth等[4]采用DWI對(duì)帶瘤小鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，隨著病程的進(jìn)展，腫瘤中心的ADC值逐漸升高，其原因可能是當(dāng)腫瘤細(xì)胞存活時(shí)，細(xì)胞膜完整而能夠限制水分子的擴(kuò)散；相反，若細(xì)胞死亡，細(xì)胞膜破裂從而失去對(duì)水分子的限制，因而壞死組織的ADC值顯著高于存活成分，ADC值的改變?cè)缬赥2WI上信號(hào)的改變，甚至早于組織學(xué)上的變化[5,6]。相關(guān)學(xué)者對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的研究表明，化療前較高的ADC值預(yù)示著化療愈后不良，且對(duì)化療療效明顯的病灶，化療后病灶的ADC值均有顯著上升[2]。Mardor等[7]對(duì)顱內(nèi)惡性腫瘤的研究結(jié)果也表明DWI及ADC值測(cè)量能夠預(yù)測(cè)放療療效。理論上，化療或放療等非手術(shù)治療都是通過(guò)藥物及射線最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，從而達(dá)到治療目的，而DWI恰可對(duì)這種微觀結(jié)構(gòu)的變化做出定量及定性評(píng)估。

根據(jù)本組研究，在腦轉(zhuǎn)移瘤治療隨訪過(guò)程中，治療有效組平均rADC值為1.021±0.369，治療無(wú)效組平均rADC值為1.230±0.443，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.998,P>0.05)。對(duì)此，筆者可以作出如下解釋?zhuān)河捎诟逜DC值往往提示腫瘤中存在壞死組織且細(xì)胞膜的完整性較差，故局部灌注較差而導(dǎo)致化療藥物難以進(jìn)入，同時(shí)局部的酸性環(huán)境也會(huì)降低藥效[8]；而對(duì)經(jīng)過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤而言，病灶實(shí)質(zhì)區(qū)的ADC值或rADC值并不能區(qū)別病灶內(nèi)的壞死是由于病灶本身病理狀態(tài)所致還是由于前期治療累積的結(jié)果。雖然由于統(tǒng)計(jì)量1.998在臨界值2.000附近，該結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，但還是反映出根據(jù)每次治療前的rADC值來(lái)預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果的價(jià)值有限。

為了能夠消除前期治療對(duì)rADC值的影響，筆者亦嘗試了采用rADC值治療前后的變化值對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤非手術(shù)治療的效果進(jìn)行預(yù)測(cè)。腫瘤實(shí)質(zhì)rADC值變化預(yù)測(cè)病灶治療后大小變化的敏感度為92.86%、特異度為75.00%、準(zhǔn)確度為83.33%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為76.47%、陰性預(yù)測(cè)值為92.31%、符合率為0.8333，進(jìn)一步計(jì)算ROC曲線下面積為0.752，95%可信區(qū)間為0.576～0.929，診斷臨界值為0.01(近似為0)；筆者認(rèn)為在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療隨訪過(guò)程中，rADC值增大提示治療有效，rADC值減小提示治療無(wú)效。

本研究亦存在如下一些缺陷：①由于腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期較短，故可進(jìn)行預(yù)后判斷的病例組限制條件較多，因此樣本量偏小，而治療方式往往由于患者的病情變化導(dǎo)致化療及放療等非手術(shù)方式的聯(lián)合應(yīng)用，因此本次研究未對(duì)治療方式及隨訪時(shí)間間隔做出嚴(yán)格限定，本次研究所得結(jié)果的可靠性可能需要通過(guò)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、嚴(yán)格限定患者病程、隨訪時(shí)間間隔等方法加以進(jìn)一步驗(yàn)證；②本次研究還是以病灶直徑變化的隨訪結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)，而未采用臨床隨訪的數(shù)據(jù)特別是患者的生存期用于評(píng)價(jià)，故反映的僅是對(duì)單個(gè)病灶的療效判斷，而非對(duì)患者整體預(yù)后情況的預(yù)測(cè)；③在臨床實(shí)踐中，由于大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤直徑未能達(dá)到1.0cm，且選擇手術(shù)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤亦很常見(jiàn)，因此對(duì)本次研究的臨床應(yīng)用產(chǎn)生了一定限制；④雖然本次研究采用rADC值這一相對(duì)指標(biāo)部分消除了個(gè)體差異及隨機(jī)性因素造成的ADC值變異，但因?yàn)檎３扇四X組織的ADC值因年齡及左右側(cè)別的不同會(huì)受到一定影響[9]，故亦可能對(duì)測(cè)量結(jié)果有所干擾。

綜上所述，腦轉(zhuǎn)移瘤實(shí)質(zhì)區(qū)rADC治療前后差值能一定程度上預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤的非手術(shù)治療效果，rADC值增高提示治療有效，降低提示治療無(wú)效，對(duì)臨床治療方式的選擇和個(gè)性化治療方案的制定提供了一種可行的手段。

[1]袁正,葉曉丹,董生,等.水表觀擴(kuò)散系數(shù)在預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)肝癌化療栓塞術(shù)中的價(jià)值[J].中華腫瘤雜志,2009,31(4):293-297.

[2]Koh DW,Scurr E,Collins D,et al.Predicting response of colorectal hepatic metastasis:value of pretreatment apparent diffusion coefficients[J].AJR,2007,188(4):1001-1008.

[3]Hein PA,Eskey CJ,Duma JF,et al.Diffusion-weighted imaging in the follow-up of treated high-grade giiomas:tumor recurrence versus radiation injury[J].AJNR,2004,25(2):201-209．

[4]Herneth AM,Guccione S,Bednarski M，et al.Apparent diffusion coefficient:a quantitative parameter for in vivo tumor characterization[J].Eur J Radiol，2003，45(3):208-213.

[5]Hal DE,Moffat BA,Stojanovska J,et al.Therapeutic efficacy of DTI-O15 using diffusion magnetic resonance imaging as an early surrogate marker[J].Clin Cancer Res，2004,10(23):7852-7859.

[6]Geschwind JF,Artemov D,Abraham S,et al.Chemoembolization of liver tumor in a rabbit model:assessment of tumor cell death with diffusion-weighted MR imaging and histologic analysis[J].J Vasc Interv Radiol，2000，11(10):1245-1255.

[7]Mardor Y,Pfeffer R,Spiegelmann R,et al.Early detection of response to radiation therapy in patients with brain malignancies using conventional and high b-value diffusion-weighted magnetic resonance imaging[J].J Clin Oncol,2003,21(6):1094-1100.

[8]Harrison L,Blackwell K.Hypoxia and anemia:factors in decreased sensitivity to radiation therapy and chemotherapy[J].Oncologist 2004,9(supp 15)：31-40.

[9]張秋娟,楊軍樂(lè),郭佑民，等.健康成人腦組織ADC值的測(cè)量及其影響因素分析[J].實(shí)用放射學(xué)雜志,2008,24(7):870-873,876.

Clinicalvalueofrelativeapparentdiffusioncoefficientintheassessmentofbrainmetastasisandtherapeuticefficacyprediction

XU Jing-ci，WANG Deng-bin，YANG Li-xia.

Department of Radiology,Xinhua Hospital of Shanghai,Shanghai 200092,P.R.China

Objective:To evaluate the implications of relative apparent diffusion coefficient (rADC) derived from diffusion weighted imaging (DWI) in the assessment of brain metastasis and therapeutic efficacy prediction.MethodsIn 21 patients (a total of 42 lesions) who were pathologically or clinically diagnosed as brain metastasis,DWI and enhanced MRI scan were conducted during the follow ups (number of visits varying from 2 to 8),to determine the largest diameters of the tumors,as well as the ADC values for the tumor parenchyma and the white matter in normal brain, thus obtaining the respective rADC values. The feasibility to use rADC of the tumor parenchyma pre-treatment and the rADC value difference before and after treatment (rADC posttreatment -rADC pretreatment)for efficacy prediction was analyzed.ResultsThe rADCs of the tumor parenchyma pre-treatment were divided into effective group and ineffective group according to the tumor diameter changes before and after treatment, the rADCs between these 2 groups had no significant difference. 2) The rADC value difference before and after treatment was compared to that of next treatment, the threshold to use the rADC value difference for efficacy prediction was 0.01; while the prognostic sensitivity, specificity and accuracy calculated in the present study were 92.86%,75.00%,83.33%,respectively. The consistency check showed a Kappa index of 0.6696.ConclusionThe rADC value difference before and after treatment for tumor parenchyma can be used to predict the efficacy of brain metastasis treatment.A significant increase in rADC indicates the treatment is efficacious, and vice versa. Hence, rADC is believed to have certain implications in the selection of appropriate therapy regimens and the individualization of the therapy protocols.

Brainmetastasis; Central nervous system neoplasms; Magnetic resonance imaging; Diffusion-weighted imaging

200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射科(徐敬慈、汪登斌)；200031 上海，上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院影像科 (徐敬慈、楊利霞)

徐敬慈(1979-)，男 ，上海人，主治醫(yī)師，主要從事CT及MRI影像診斷工作。

汪登斌，E-mail：dbwang8@aliyun.com

R739.4; R445.2

A

1000-0313(2014)05-0513-04

2013-03-04

2013-12-18)