陶曉紅 張文城 石 勇 吳振剛 謝 艷

（衢州學(xué)院，浙江 衢州324000）

尼魯米特（Nilutamide），非甾體抗雄激素藥，由法國(guó)Roussel-Uclaf研制、推出，主要作用是與雄性激素的受體結(jié)合，阻止激素與受體結(jié)合，一般與手術(shù)治療合并應(yīng)用于前列腺癌或轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療，發(fā)揮其抗雄性激素作用。對(duì)雌性激素、孕激素、鹽或糖皮質(zhì)激素受體基本無作用，因此減少了抗其他激素的副作用。在體內(nèi)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，與受體結(jié)合持久，作用時(shí)間長(zhǎng)，不產(chǎn)生雄激素的副作用[1-3]。

在國(guó)外，1種合成方法，是用芳胺和光氣反應(yīng)生成異氰酸酯，再和2-氨基-2-氰基丙烷反應(yīng)經(jīng)水解而得[2-3]。反應(yīng)需用劇毒光氣，制備2-氨基-2-氰基丙烷中間體時(shí)需用氰化鈉。國(guó)內(nèi)李倩報(bào)道了用4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺在硫酸中進(jìn)行重氮化后碘代，再進(jìn)行縮合反應(yīng)獲得。該反應(yīng)主要是原料不易獲得[4]。

本研究以間三氟甲基苯胺為原料經(jīng)過重氮化碘代反應(yīng)、硝化反應(yīng)、縮合反應(yīng)獲得尼魯米特，原料相對(duì)廉價(jià)易得。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

所用原料均為工業(yè)級(jí)或化學(xué)純。

熔點(diǎn)用WRR型熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未經(jīng)校正；薄層色譜（TLC）層析硅膠GF254薄板（滌綸片基），在254nm紫外燈下觀察或碘熏顯色，展開劑為石油醚和乙酸乙酯，體積比10:1或5:1。核磁共振譜用Avance500MHz核磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)。高效液相色譜儀（HPLC，依利特P230+UV230，色譜柱ShimadzuVP-ODS250×4.6×10μm），流動(dòng)相為乙腈、水和H3PO4體積比650:350:1，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm。HP5989A型質(zhì)譜儀（MS）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 重氮化碘代

攪拌條件下在250mL三口瓶中加入3.22g（20 mmol）間三氟甲基苯胺（C7H6F3N）、鹽酸（30mmol），攪拌30min后，冰浴，析出間三氟甲基苯胺鹽酸鹽結(jié)晶。然后緩慢滴加1.45g（21mmol）NaNO2的10 mL水溶液，保持0℃反應(yīng)2h。加入1g尿素，至淀粉碘化鉀試紙無色。保持0℃，向反應(yīng)瓶中加入50 mL氯仿，快速滴加KI（3.5g，21mmol）溶液，0℃下反應(yīng)4h，升至室溫?cái)嚢柽^夜。靜止分層，水層用15 mL氯仿萃取，合并有機(jī)層，并依次用亞硫酸鈉溶液、碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，得黃色液體4.3g，間碘三氟甲苯收率80%。

反應(yīng)式為：

1.2.2 硝化階段

在攪拌和通氮?dú)獾臈l件下，保持在低于10℃時(shí)，將所得黃色液體（其中間碘三氟甲苯2.72g，10 mmol），100mL1,2-二氯乙烷，濃HNO3（4.5g，46 mmol）溶于30mL1,2-二氯乙烷，加入滴液漏斗中，1h左右滴加完畢，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)約4h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。蒸餾回收1,2-二氯乙烷，剩余物倒入500mL冰水，過濾。濾餅用150mL正己烷洗2次（每次用150mL），除去異構(gòu)體。再用乙醇重結(jié)晶，得黃色固體2-硝基-5-碘三氟甲苯（C6H3NO2ICF3）1.94g，收率61%。熔點(diǎn)60～62℃（文獻(xiàn)[5]為63～64℃）。

反應(yīng)式為：

1.2.3 縮合階段

將2-硝基-5-碘三氟甲苯（1.6g，5mmol）、5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲（0.77g，6mmol）、Cu2O（0.36g，2.5 mmol）、DMF（20mL）加入三口瓶，攪拌回流12h。過濾，冰浴下將濾液倒入氨水溶液中，析出固體，過濾，濾餅溶于乙酸乙酯，再用飽和食鹽水洗滌，分層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體1.1g，收率72%。熔點(diǎn)147～148℃（文 獻(xiàn)[2]為149℃）。HNMR（DMSO-d6）：1.55(s)，7.82～7.93(d)，8.09(s)，8.06～8.13(d)。MS，m/z：317。

反應(yīng)式為：

2 結(jié)果和討論

2.1 重氮化碘代反應(yīng)

以間三氟甲基苯胺（C7H6F3N）與鹽酸不同配比，在-5～0℃下反應(yīng)2h，TLC跟蹤反應(yīng)，以化合物3為目標(biāo)的摩爾配比單因素優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

由表1可知，較佳的間三氟甲基苯胺與鹽酸摩爾比為1:3.5，繼續(xù)增加酸的用量對(duì)收率和質(zhì)量影響不大。制備重氮鹽過程中酸的作用，一是與亞硝酸鈉形成亞硝酸；二是形成重氮鹽，另外需部分酸保持一定的酸度，防止重氮鹽與胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，因此酸應(yīng)過量。但酸的用量過高也可能會(huì)導(dǎo)致重氮化速度減慢。因此優(yōu)化摩爾比為1:3.5。

表1 摩爾配比對(duì)重氮化碘代的影響Tab 1 The influence of molar ratio on diazotization iodo reaction

反應(yīng)以TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間不做單獨(dú)考察因素，反應(yīng)溫度作為考察因素發(fā)現(xiàn)重氮鹽形成的過程中控制在10℃以下均能獲得較高收率，溫度高于10℃時(shí)，溫度越高重氮鹽顏色越深，同時(shí)碘代的收率越低。

2.2 硝化反應(yīng)

以質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為50%、65%、90%的硝酸，以及質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為44.5%硝酸和55.5%硫酸的混酸為硝基化試劑，間碘三氟甲苯與硝酸的摩爾比為1:1.3，10℃下反應(yīng)4h，以2-硝基-5-碘三氟甲苯為目標(biāo)的單因素優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 硝酸含量對(duì)硝基化反應(yīng)的影響Tab 2 The influence of nitric acid concentration on the nitration reaction

由表2可知，硝化反應(yīng)隨著硝酸含量的增加收率明顯增加，采用混酸時(shí)收率高于濃硝酸，但是硝基化程度增加，導(dǎo)致異構(gòu)體產(chǎn)生明顯，熔程加長(zhǎng)。故以質(zhì)量分?jǐn)?shù)90%的硝酸為硝基化試劑較好。

間碘三氟甲苯與硝酸摩爾比應(yīng)硝酸適當(dāng)過量較好，間碘三氟甲苯與硝酸摩爾比為1:1.3時(shí)，間碘三氟甲苯能在4h左右反應(yīng)完全，具體時(shí)間通過HPLC監(jiān)控，不作為單獨(dú)考察因素。硝酸的量進(jìn)一步增加對(duì)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化時(shí)間沒有明顯縮短，但是收率會(huì)有所降低。摩爾數(shù)減少對(duì)反應(yīng)時(shí)間增長(zhǎng)明顯且反應(yīng)收率也有所減少，因此優(yōu)化的間碘三氟甲苯與硝酸的摩爾配比為1:1.3。

以0、10、20℃為反應(yīng)溫度作為考察因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，提高反應(yīng)溫度有利于原料的轉(zhuǎn)化，同時(shí)異構(gòu)化的產(chǎn)物明顯增加導(dǎo)致收率有所下降。因此反應(yīng)溫度以10℃較好。另外，硝酸的滴加時(shí)間對(duì)收率也有一定的影響，一般控制在0.5h內(nèi)加料完畢較好。

2.3 縮合反應(yīng)

分別以Cu2O和CuCl為催化劑，TLC跟蹤反應(yīng)，在回流溫度（153℃）下進(jìn)行取代縮合反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 催化劑的選擇對(duì)縮合反應(yīng)的影響Tab 3 The influence of catalysts on the condensation reaction

由表3可知，取代縮合反應(yīng)中2種催化劑的使用沒有明顯差異，采用CuCl作為催化劑時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)提前到達(dá)，但收率變化不明顯。較佳的是采用CuCl為催化劑。

3 結(jié)論

研究表明，以間三氟甲基苯胺為原料經(jīng)過重氮化碘代、硝化、縮合反應(yīng)獲得尼魯米特合成新方法，優(yōu)化的反應(yīng)條件分別是：重氮化碘代反應(yīng)，反應(yīng)溫度10℃，間三氟甲基苯胺與鹽酸摩爾比為1:3.5；硝化反應(yīng)，反應(yīng)溫度10℃，硝酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%，間碘三氟甲苯與硝酸的摩爾配比為1:1.3；縮合反應(yīng)以CuCl為催化劑。各步收率分別為80%、61%、74%，總收率約為35%。

反應(yīng)路線較短，有效避免了劇毒物質(zhì)光氣及氰化鈉的使用，同時(shí)原料均價(jià)廉易得，收率較高，且各步反應(yīng)條件均較為溫和。與文獻(xiàn)的其他方法相比有明顯優(yōu)勢(shì)，缺點(diǎn)是硝基化反應(yīng)過程較易形成異構(gòu)體的產(chǎn)物。

[1]JeromePR.Anti-androgensandotherhormonaltherapies forprostatecancer[J].Urology,1999,54:15-18.

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[5]WeberE,BcachL,JohnFW,etal.Glycinereceptorantagonists andtheusethereo:US,5514680[P].1996-05-07.