成麗琴

（四川大學(xué) 華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，四川 成都610041）

單?；视王ッ福∕onoacylglycerol Lipase, MAGL）又稱甘油一酯酶，是α/β 水解酶超家族的成員之一，系絲氨酸水解酶。MAGL 廣泛表達(dá)于脂肪組織、 肌肉、 腎、 卵巢、 睪丸和肝中。 在脂質(zhì)代謝組織中，MAGL 可協(xié)同激素敏感性脂解酶將儲(chǔ)存的三酰甘油分解為脂肪酸和甘油，為機(jī)體供能。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，MAGL 可將2-花生四烯酸甘油（2-AG）水解成花生四烯酸和甘油，調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。Numura[1]等的研究顯示，MAGL 是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細(xì)胞的基因表達(dá)標(biāo)記的一部分。 MAGL 在人侵襲性腫瘤細(xì)胞和原發(fā)性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，然而其具體機(jī)制尚不明確。 本文將對(duì)MAGL 促進(jìn)腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)

荷瘤狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)源性脂肪酸的水解和氧化加強(qiáng)，甘油三酯轉(zhuǎn)化率增加，外源性脂肪的利用率降低，血漿中游離脂肪酸（Free fatty acids, FFAs）的水平增加[2]。 腫瘤細(xì)胞三羧酸循環(huán)中的檸檬酸可進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，依次在ATP 檸檬裂解酶、乙酰輔酶A 羧化酶、脂肪酸合成酶的作用下生成乙酰輔酶A、丙二酰輔酶A、脂肪酸，腫瘤細(xì)胞中FFAs 的從頭合成增加。 Bernstin 等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的高脂飲食可以通過(guò)生成和氧化脂肪酸產(chǎn)生致癌作用[3]。

MAGL 參與脂肪動(dòng)員，將單酰甘油（monoacylglycerols， MAGs）分解為FFAs 和甘油。 L Ye[4]等的研究顯示，MAGL 的表達(dá)與BMI 值正相關(guān)，BMI 值大于30 的肥胖者擁有更高的MAGL 水平。 Nomura[5]等的研究顯示，MAGL 可通過(guò)MAGL-FFA 通路調(diào)節(jié)脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性。 在黑色素、乳腺、卵巢的惡性腫瘤中，MAGL 高表達(dá)， MAGs 水平下降，F(xiàn)FAs 水平上升。用RNA 干擾MAGL 的表達(dá)或用藥物JZL184 特異性抑制MAGL 的活性后，惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力下降，腫瘤的生長(zhǎng)速度減緩，且這種下降的侵襲性可在外源性脂肪酸的處理下得到恢復(fù)。惡性腫瘤細(xì)胞可通過(guò)MAGL-FFA 通路，引起一系列脂質(zhì)信號(hào)分子水平上升，如溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰膽堿（LPC）、溶血磷脂酸乙醇胺（LPE）、前列腺素E2（PGE2）等。 其中，PGE2 在肝癌中的水平上升，可使其下游黏著斑激酶的Tyr397 位點(diǎn)磷酸化，激活的黏著斑激酶可與整聯(lián)蛋白受體和生長(zhǎng)因子結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。黏著斑激酶還可通過(guò)活化PaxilinD 蛋白來(lái)激活Erk2，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的黏著和侵襲[6]。 LPA 能激活多種G 蛋白耦聯(lián)受體，通過(guò)不同的抗凋亡信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖[7]。

MAGL 與脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，但是在Nomura[5]等的研究顯示，MAGL-FFA 通路并不能影響NAD+水平和β-氧化。抑制或過(guò)表達(dá)MAGL 并不會(huì)對(duì)NAD+/NADH 的比例、丙酮酸鹽和乳酸的水平等產(chǎn)生影響。 限制β-氧化也不會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。

2 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是由大麻素受體、內(nèi)源性大麻素及其合成酶和降解酶等組成的脂質(zhì)信號(hào)系統(tǒng)。 其中內(nèi)源性大麻素是指包括大麻素（anandamide, AEA）、2-AG 在內(nèi)的幾種具有與9-四氫大麻酚相似三維結(jié)構(gòu)的大麻素樣物質(zhì)。大麻素受體是細(xì)胞膜上一類可與大麻類物質(zhì)特異性結(jié)合的G 蛋白耦連受體，分為CB1 和CB2 兩種。CB1 廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中，主要分布于神經(jīng)元的末梢，激活后可以抑制興奮性的或抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)認(rèn)知、記憶、運(yùn)動(dòng)等功能，參與食欲與脂肪代謝的調(diào)節(jié)。 CB2 主要表達(dá)于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中，參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[8]。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素與細(xì)胞膜上的大麻素受體特異性結(jié)合后，可通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，抑制多種腫瘤細(xì)胞的增生和血管生成，影響其致瘤性，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和自體吞噬[8]。 人工合成的外源性大麻素WIN 可誘導(dǎo)survivin、c-IAP2、Bcl-2 等細(xì)胞存活因子顯著下降, 促進(jìn)肝惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡[9]。 然而，一些研究得到的結(jié)果與上述研究截然相反，觀測(cè)到內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生[10]。

內(nèi)源性大麻素的降解主要由脂肪酸胺水解酶 （FAAH） 和MAGL這兩個(gè)酶系統(tǒng)完成。FAAH 是廣泛分布于機(jī)體各個(gè)部位的絲氨酸水解酶，能夠降解AEA 等多種脂肪酰胺。 盡管FAAH 也能使2-AG 失活，但約有85%的2-AG 的失活由MAGL 負(fù)責(zé)。 Nomura[1]等的研究顯示，與雄激素依賴性人前列腺腫瘤細(xì)胞相比，MAGL 在惡性更高的雄激素非依賴性人前列腺腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并可通過(guò)降低抑制腫瘤的內(nèi)源性大麻素水平，提高促腫瘤的脂肪酸的水平，支持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。 然而，在黑色素、乳腺和卵巢的惡性腫瘤細(xì)胞中，MAGL 對(duì)腫瘤侵襲性的影響與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)無(wú)明顯相關(guān)性，抑制大麻素受體并不能使MAGL 表達(dá)被抑制的惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力得到恢復(fù)，在這些腫瘤中，大麻素受體也處于較低水平[5]。

3 其他可能機(jī)制

Bcl-2 蛋白是B 淋巴細(xì)胞瘤/白血-2 基因表達(dá)的產(chǎn)物， 可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生存。 周期蛋白D1 是調(diào)節(jié)細(xì)胞從G1 期向S 期過(guò)渡的蛋白，可與CDK4 和CDK6 組成活性復(fù)合體，通過(guò)磷酸化、鈍化RB蛋白，加快細(xì)胞周期的進(jìn)程。 L Ye[4]等的研究顯示，抑制MAGL 的活性，可下調(diào)周期蛋白D1 和Bcl-2 的水平，抑制腫瘤的增生，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，使其細(xì)胞周期停滯。

高通量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序顯示，MAGL 是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細(xì)胞的基因表達(dá)標(biāo)記的一部分[1]，可支持上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞間的轉(zhuǎn)化和腫瘤干細(xì)胞的“干性”。

4 小結(jié)

綜上所述，MAGL 是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細(xì)胞的基因表達(dá)標(biāo)記， 且可通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸代謝網(wǎng)絡(luò)、 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)和周期蛋白D1、Bcl-2 的水平等，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。 抑制MAGL 的活性，可降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力，阻礙腫瘤的進(jìn)展，這為腫瘤治療提供了新思路。 然而MAGL 促進(jìn)腫瘤發(fā)生的具體作用機(jī)制尚不明確，仍需大量實(shí)驗(yàn)和研究進(jìn)行進(jìn)一步闡明。

［1］Nomura DK, Lombardi DP, Chang JW, et al. Monoacylglycerol Lipase Exerts Dual Control over Endocannabinoid and Fatty Acid Pathways to Support Prostate Cancer [J].Chem Biol, 2011,18(7):846-56.

［2］Menendez JA, Lupu R. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis[J].Nat. Rev. Cancer, 2007,7:763－777.

［3］Bernstein C, Bernstein H, Garewal H, et al. A bile acid-induced apoptosis assay for colon cancer risk and associated quality control studies [J].Cancer Res,1999,59:2353-2357.

［4］Ye L, Zhang B, Seviour EG, et al. Monoacylglycerol lipase (MAGL) knockdown inhibits tumor cells growth in colorectal cancer [J].Cancer letters,2011,307:6-17.

［5］Nomura DK, Long JZ,Niessen S,et al.Monoacylglycerol Lipase Regulates a Fatty Acid Network that Promotes Cancer Pathogenesis [J].Cell,2010,140 (1):49-61.

［6］Bai XM,Zhang W, Liu NB,et al.Focal adhesion kinase: important to prostaglandin E2-mediated adhesion, migration and invasion in hepatocellular carcinoma cells [J].Oncol Rep,2009,21(1):129-136.

［7］Lin FT, Lai YJ, Makarova N, et al. The lysophosphatidic acid 2 receptor mediates down-regulation of siva-1 to promote cell survival [J].J Biol Chem,2007,282:37759-37769.

［8］Pisanti S,Picardi P, Alba D’Alessandro,et al.The endocannabinoid signaling system in cancer [J].Trends Pharmacol Sci.,2013,34(5):273-282.

［9］Pellerito O, Calvaruso G, Portanova P, et al.The synthetic cannabinoid WIN sensitizes hepatocellular carcinoma cells to TRAIL induced apoptosis by activating p8/CHOP/DR5axis [J].Molecular Pharmacology,2010,153:854-863.

［10］Sarnataro D,Pisanti S,Santoro A,et al.The cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant (SR141716) inhibits human breast cancer cell proliferation through a lipid raft-mediated mechanism [J].Mol. Pharmacol.2006,70:1298－1306.