楊永 立偉 陳念東 張雪玲 董釗

吉 蘭 - 巴 雷 綜 合 征（Guillain-Barré syndrome，GBS），又稱急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。╝cute inflammatory demyelinating polyneropathy， AIDP）， 是周圍神經(jīng)及神經(jīng)根脫髓鞘病變和小血管炎癥細胞浸潤為病理特點的自身免疫性周圍神經(jīng)病[1]。Miller-Fisher綜合征是GBS的一種特殊類型或變異型。1956年由Fisher首先報道了3例出現(xiàn)共濟失調(diào)、腱反射減退、眼外肌麻痹的患者，并將其視為一種獨立的疾病類型[2]。此后的文獻多數(shù)將此三聯(lián)征作為Miller-Fisher綜 合 征（Miller-Fisher Syndrome， MFS）典型的臨床表現(xiàn)。后續(xù)研究已證實MFS和GBS的發(fā)病機制有共同之處，但二者之間仍有所區(qū)別，尤其是感覺神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累在MFS中更為常見。MFS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可表現(xiàn)為典型的三聯(lián)征，也可有多種變異型，并且可與肢體無力同時存在。MFS在臨床中較為少見，因其表現(xiàn)復(fù)雜，診斷存在一定難度。本文將對22例MFS患者的臨床資料進行分析總結(jié)并回顧文獻，進一步探討其病因、發(fā)病機制、臨床特點及預(yù)后，以提高對本病的認識和診斷水平。

1 臨床資料

收集2005年2月-2011年2月在解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療，資料完整，符合Miller-Fisher綜合征診斷的22例患者的臨床資料進行回顧性分析。入組患者中男12例，女10例。發(fā)病年齡12~67歲，平均（38.3±12.7）歲；患者住院天數(shù)為5~26 d，平均（15.4±4.6）d。整理并分析所有患者的發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后，出院后繼續(xù)門診或電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 前驅(qū)癥狀：22例患者中發(fā)病前3~4周有上呼吸道感染癥狀者4例，有腹瀉病史者5例，無明顯誘因者13例。所有患者均呈急性或亞急性起病。臨床表現(xiàn)：視物成雙21例（95.5%），行走不穩(wěn)21例（95.5%），四肢麻木14例（63.6%），眩暈12例（54.5%），四肢無力10例（45.5%），頭痛7例（31.8%），眼眶痛4例（18.2%），聲嘶2例（9.1%），吞咽困難1例（4.5%），飲水嗆咳1例（4.5%）。神經(jīng)系統(tǒng)體征：腱反射減弱或消失22例（100%），共濟失調(diào)21例（95.5%），全部眼外肌麻痹21例（95.5%），部分眼外肌麻痹13例（59.1%），水平眼震5例（22.7%），瞳孔散大3例（13.6%），單側(cè)面神經(jīng)麻痹1例（4.5%）。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實驗室檢查 22例患者均在發(fā)病2周后行腰穿行腦脊液檢查，結(jié)果示蛋白水平增高者16例（蛋白水平0.48~1.8 g/L），其余6例正常范圍；所有患者的腦脊液細胞數(shù)均在正常范圍或輕度增高，符合蛋白-細胞分離表現(xiàn)，氯化物水平正常，常規(guī)涂片未發(fā)現(xiàn)病原菌感染。

2.2.2 電生理及影像學(xué)檢查 所有患者均接受肌電圖檢查，結(jié)果示12例（54.5%）患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)根及周圍神經(jīng)受損表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，復(fù)合肌肉動作電位降低，F(xiàn)波出現(xiàn)頻率降低或潛伏期延長。12例行CT檢查，9例行顱腦MRI檢查，結(jié)果均未見異常。

2.3 治療及預(yù)后 所有患者確診后均給予靜脈免疫球蛋白注射（intravenous immunoglobulin， IVIG）治療，劑量0.4 g/（kg·d）；同時予激素沖擊治療，具體用藥及用法為：甲潑尼龍注射液，1000 mg/d，iv.gtt，3 d；500 mg/d，iv.gtt，3 d；80 mg/d，iv.gtt，2 d；隨后改為口服潑尼松50~60 mg/d，以后每周遞減5 mg，直至停藥。治療過程中輔以維生素B1、甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療，同時注意補鉀，補鈣及保護胃黏膜以預(yù)防激素治療的副作用并予對癥支持治療及康復(fù)訓(xùn)練。經(jīng)治療后9例痊愈，未遺留任何癥狀，查體無陽性體征；其余13例病情明顯好轉(zhuǎn)，僅遺留輕微的行走不穩(wěn)或者復(fù)視癥狀，對日常工作及生活基本無影響。

3 討論

Miller-Fisher綜合征的發(fā)病機制尚不清楚，GBS和MFS的發(fā)病過程有相似的免疫學(xué)機制，二者同屬于炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的范疇。MFS作為GBS的一種特殊類型，占所有GBS的17.5%[3]。近年的研究發(fā)現(xiàn)GBS和MFS患者體內(nèi)均有抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（GM1）滴度明顯升高，其中GQ1b為MFS相對特異性的抗體，該抗體與眼外肌麻痹和共濟失調(diào)的發(fā)生有關(guān)[4]。GQ1b抗體滴度可在一定程度上反應(yīng)MFS病情的嚴(yán)重程度。因此，有研究推測GQ1b抗體可能是導(dǎo)致Miller-Fisher綜合征發(fā)病，尤其是眼外肌麻痹的關(guān)鍵因素[5]?？笹Q1b抗體IgG包括GQ1b、GT1a、GM1b、cGD1a、GalNA、GD1b等，其中GQ1b/GM1，GQ1b/GD1a復(fù)合體可直接影響周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，并引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能受損[6]?？笹Q1b抗體見于90%以上的MFS患者，但抗GQ1b抗體不出現(xiàn)于其他類型的GBS，因此抗GQ1b抗體可能是MFS特異性抗體；空腸彎曲桿菌感染與該抗體的產(chǎn)生有密切關(guān)系，在MFS患者血清中可分離到空腸彎曲桿菌，并且抗空腸彎曲桿菌的單克隆抗GQ1b抗體水平上升，實驗發(fā)現(xiàn)這種單克隆抗體能夠阻斷神經(jīng)肌肉傳遞[7]。但GQ1b只是MFS相對特異性的抗體，該抗體也可見于Bickerstaff腦干腦炎等其他疾病，單憑抗體不能診斷MFS[8]。

目前認為Miller-Fisher綜合征為急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋIDP）的變異型，約占所有AIDP患者的5%。多數(shù)學(xué)者認為Miller-Fisher綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）急性或亞急性起病，發(fā)病前多有上呼吸道或消化道感染的前驅(qū)癥狀，以青壯年多見；（2）感覺障礙輕，有或沒有手套樣、襪套樣感覺障礙，同時可伴有Ⅶ、Ⅵ、Ⅹ腦神經(jīng)損害；（3）腦脊液多有蛋白-細胞分離現(xiàn)象，且于發(fā)病后第2~3周時最為明顯，常為免疫球蛋白升高，但無蛋白-細胞分離現(xiàn)象者亦不能除外該診斷；（4）肌電圖檢查呈神經(jīng)性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，F(xiàn)波消失或潛伏期延長[9]。應(yīng)該注意的是雖然文獻報道多數(shù)MFS患者有前驅(qū)癥狀，但本組病例中，有前驅(qū)癥狀的僅9例，此結(jié)果與以往研究有所不同，這可能與本組病例數(shù)量較少有關(guān)；因本研究為回顧性分析，所以也不能除外患者的回憶偏移。本組MFS患者除了有典型的共濟失調(diào)，腱反射減退和眼外肌麻痹的三主征外，還出現(xiàn)頭痛、聲音嘶啞、吞咽困難、四肢麻木、無力等不典型的臨床表現(xiàn)。查體可見瞳孔改變、球麻痹和周圍性面癱等。國外文獻曾有過類似報道，并認為這可能是MFS不典型的臨床表現(xiàn)[10]。但此類癥狀在國內(nèi)MFS相關(guān)文獻中較少被提及，本研究是國內(nèi)為數(shù)不多的報道此類MFS不典型癥狀的臨床研究。

MFS臨床表現(xiàn)多樣，既可以有典型的“三主征”表現(xiàn)，也可有多種變異型表現(xiàn)，此外還可合并肢體無力及感覺障礙以及上文所述的不典型臨床表現(xiàn)。因其表現(xiàn)復(fù)雜，診斷中存在一定難度。在臨床工作中，診斷Miller-Fisher綜合征時，應(yīng)注意與以下疾病相鑒別：（1）Biekers腦干腦炎（BBE）：多發(fā)生在感染后，臨床表現(xiàn)為進展性的眼外肌麻痹及共濟失調(diào)，但BBE多有意識障礙或腱反射活躍，以中樞神經(jīng)受損為主，體檢有錐體束受損體征，多數(shù)患者影像學(xué)有中樞神經(jīng)病變表現(xiàn)。腦脊液無蛋白-細胞分離現(xiàn)象。（2）重癥肌無力（MG）：主要表現(xiàn)無肌肉無力，癥狀波動明顯。無共濟失調(diào)及腱反射減低表現(xiàn)。肌電圖無神經(jīng)性受損改變，F(xiàn)波正常，低頻重復(fù)神經(jīng)刺激可出現(xiàn)波幅遞減?？赏ㄟ^肌疲勞試驗，再配合新斯的明試驗和肌電圖檢查與MFS相鑒別。本組中曾懷疑為MG患者做肌疲勞試驗及新斯的明試驗均為陰性。（3）脊髓小腦性共濟失調(diào)（SCA）：多為慢性病癥，除表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)外，可有痙攣性截癱、構(gòu)音障礙、肌張力障礙和眼球震顫，少年起病者伴弓形足、脊柱畸形和深感覺障礙，多有明確家族史，易與MFS鑒別。需特別提出頭顱MRI可見小腦萎縮，因此對鑒別上述疾病有重要參考價值。（4）急性小腦炎：為急性起病，病前有感染史，可有粗大眼震，多無腦神經(jīng)受損，肌電圖無周圍神經(jīng)性改變[10]。MFS多以頭暈、復(fù)視起病，因此極易誤診為腦干病變。本組病例中有1例曾被誤診為顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，后經(jīng)過腰穿檢查和頭顱MRV檢查后排除。Miller-Fisher綜合癥的治療原則與GBS一樣，應(yīng)當(dāng)在診斷后盡早進行。早期予以免疫球蛋白滴注對緩解癥狀改善預(yù)后有重要意義，因此該治療方案近年來受到重視，該方案通過封閉抗體達到治療效果，療效與血漿置換相似，且不需特殊設(shè)備。但對于有IgA先天性缺乏和嚴(yán)重充血性心衰或腎功能不全的患者該方案不適用。主要的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、肝腎功能損傷、血栓形成及傳染病等。曾有文獻報告IVIG治療MFS后出現(xiàn)腦梗死的病例報道[11]。血漿置換也是治療MFS的方案，通過清除血漿中的抗體、免疫復(fù)合物、補體等成分而發(fā)揮治療作用。該方法需特殊儀器，僅能在有條件的醫(yī)院進行，在基層醫(yī)療機構(gòu)較難開展。主要的禁忌證為嚴(yán)重感染，心律失常，心功能不全和凝血障礙等。皮質(zhì)類固醇可抑制炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)根水腫，此外糖皮質(zhì)激素還有促進周圍神經(jīng)再生的作用，在早期使用可改善癥狀[12]。在無丙種球蛋白的情況下可單獨使用糖皮質(zhì)激素進行治療。在臨床工作中常聯(lián)合使用丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素，但有文獻報道兩種治療聯(lián)合的效果并不顯著優(yōu)于任何一種單一治療[13]。本組病例均在病程早期確診，因此采用激素和丙種球蛋白的聯(lián)合治療方案，治療效果顯著。除對癥治療外還應(yīng)該注意對癥支持治療，可予B族維生素及其他營養(yǎng)神經(jīng)治療，對于有吞咽困難的患者還應(yīng)加強營養(yǎng)支持。文獻報道中藥結(jié)合穴位按壓對于周圍神經(jīng)病的治療有較好效果[14-15]，但目前尚無MFS治療相關(guān)文獻，可在以后的臨床工作中適當(dāng)開展，輔助其他治療，觀察療效。此外，早期應(yīng)進行適當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練，對于合并心理障礙的患者應(yīng)注意心理支持。

MFS主要的臨床表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟失調(diào)、腱反射消失，此外部分患者還可合并頭痛、聲音嘶啞、吞咽困難、四肢麻木、無力等不典型表現(xiàn)。對于主訴頭暈、復(fù)視、行走不穩(wěn)，查體發(fā)現(xiàn)眼球運動障礙、共濟失調(diào)、腱反射消失的患者，應(yīng)高度懷疑MFS的可能。對于懷疑MFS診斷的患者應(yīng)及時進行頭顱MRI，腰穿，肌電圖等相關(guān)檢查，以進一步明確診斷。使用激素聯(lián)合IVIG治療效可顯著改善癥狀。MFS總體預(yù)后相對較好，多數(shù)患者經(jīng)規(guī)范治療后癥狀可顯著改善。

[1]魏崗之.神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2003：187-197.

[2]Fisher M. An unusual Variant of acute idiopathic polyneuritis （syndrome of opthalmoplegia， ataxia and areflexia）[J]. New Eng J Med，1956，255（2）：57-65.

[3]Kwok H M， Tsui H L， Wong W Y， et al. Variants， clinical characteristics and prognostic factors of Guillain-Barre syndrome in Chinese[J]. Neurology，2013，19（suppl 1）：25.

[4]Yamaji K， Atsumi M， Saigoh K， et al. Internal ophthalmoplegia in acute oropharyneal palsy， wish anti-GQ1b IgG and anti-GT1a Ig-G antibodies[J]. No To Shinkei，2005，57（6）：523-526.

[5]李海峰，袁錦梅.Miller Fisher綜合癥發(fā)病機制[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2001，9（4）：410-413.

[6]Kusunoki S， Kaida K， Ueda M. Antibodies against gan gliosides and ganglioside complexes in Guillain-Barre syndrome： new aspects of research[J]. Biochim Biophys Acta，2008，1780（3）：441-444.

[7]郝瑟.哈里森臨床神經(jīng)病學(xué)[M].王得新，李繼梅，趙偉泰，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：436-450.

[8]Jin J Y， Ryu O H， Lee J K， et al. Recurrent Anti-GQ1b Antibody Syndrome[J]. J Korean Neurol Assoc，2014，32（1）：19-21.

[9]Kuntzer T， Antoine J C， Steck A J. Clinical features and pathophysiological basis of sensory neuronopathies （ganglionopathies）[J].Muscle Nerve，2004，30（3）：255-268.

[10]吳磊，吳衛(wèi)平，黃德暉，等.Miller-Fisher綜合征和Biekerstaf腦干腦炎的臨床特點及鑒別診斷[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，21（2）：84-86.

[11]Chang T， de Alwis J S， Samarasekara N， et al. Cerebral infarction 3 weeks after intravenous immunoglobulin for Miller Fisher syndrome： a case report[J]. J Med Case Rep，2014，8（1）：100.

[12]王慶武，左新成，劉濤.糖皮質(zhì)激素促進周圍神經(jīng)再生的免疫學(xué)機制[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（11）：172-173.

[13]San-Juan O D， Martínez-Herrera J F， García J M， et al. Miller fisher syndrome： 10 years' experience in a third-level center[J]. Eur Neurol，2009，62（3）：149-154.

[14]梁瑞偉.中西藥結(jié)合加穴位按揉治療糖尿病周圍神經(jīng)病變67例臨床效果分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（16）：141-142.

[15]徐荷鳳.中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（7）：110-111.