趙宇彤侯玉立孫久強

趨化因子在臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)化為多發(fā)性硬化中的作用*

趙宇彤①侯玉立①孫久強①

趨化因子是一類能夠使免疫細胞發(fā)生特定趨化運動的化學趨化蛋白，在炎癥反應中起著重要作用。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)趨化因子及其受體在臨床孤立綜合征的發(fā)病、病情進展及轉(zhuǎn)歸方面有重要的作用。本文闡述了趨化因子及其受體的定義、結(jié)構(gòu)、致炎機制及其在臨床孤立綜合征的發(fā)病機制及轉(zhuǎn)歸方面的作用，為系統(tǒng)評價趨化因子對臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)化為多發(fā)性硬化的預測價值提供了基本依據(jù)。

臨床孤立綜合征； 多發(fā)性硬化； 趨化因子； 趨化因子受體

臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）是在1993年開始使用的新概念，指排除其他疾病后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）首次發(fā)生的單時相單病灶或多病灶的脫髓鞘病綜合征，急性或亞急性起病，持續(xù)時間在24 h以上[1-3]。CIS主要以單時相（時間上的孤立）且大多數(shù)為單發(fā)病灶（空間上的孤立）為特點。CIS根據(jù)受累部位不同，大致可分為視神經(jīng)炎（ON）型、腦干孤立綜合征、孤立的橫斷性脊髓炎，另外，還包括大腦半球及小腦的脫髓鞘孤立綜合征[4]。多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以脫髓鞘、軸突損傷和神經(jīng)退行性變?yōu)榈湫吞卣鞯闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病，病變可累及腦、脊髓和視神經(jīng)等多個部位，臨床上可出現(xiàn)各種各樣的癥狀和體征，并有多次復發(fā)的趨勢，故有空間多發(fā)性及時間多發(fā)性的臨床特點，是一種可治但易留后遺癥的疾病。

1 流行病學資料

CIS可以有多種轉(zhuǎn)歸，有多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、 視 神 經(jīng) 脊 髓 炎（neuro-myelitis optica，NMO）、橫斷性脊髓炎（Transverse myelitis，TM）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等。當患者確診為CIS后，其發(fā)展為MS的危險性也就增高了，大量研究表明：85%～90%的MS患者以CIS為首發(fā)表現(xiàn)，30%～70% 的CIS最終發(fā)展為MS[5]。因此對CIS的轉(zhuǎn)歸研究主要集中在向MS的轉(zhuǎn)歸方面。相關(guān)研究表明，首次發(fā)病時的年齡、性別、種族、季節(jié)、臨床表現(xiàn)、早期MRI是否正常、腦脊液有無感染等因素，均可影響CIS的轉(zhuǎn)歸。其中腦脊液中細胞因子的檢測是CIS及MS重要的臨床指標，對CIS的早期診斷及其預后的預測也有重要的指導作用。

2 免疫發(fā)病機制

MS與CIS的發(fā)病機制至今為止尚不清楚，但是近期大量數(shù)據(jù)表明，自身免疫性炎癥在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。過去人們認為T淋巴細胞介導的免疫反應為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要致炎反應。在一些病毒或者炎性刺激作用下，淋巴細胞尤其是T淋巴細胞通過血腦屏障腦與脊髓的外周被激活，之后致病炎性細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)再次被激活，同時釋放大量的炎性細胞因子，這些細胞因子與相應的受體結(jié)

合并相互作用，導致軸突損害和髓鞘脫失。與此同時，越來越多的數(shù)據(jù)顯示趨化因子及其受體參與了巨噬細胞和T淋巴細胞向CNS聚集的過程，并且認為趨化因子及其受體是MS發(fā)病機理中最終要的機制。近年來，關(guān)于對B細胞介導免疫反應在MS發(fā)病機制中重要性的認識越來越多，同時CSF中B細胞相關(guān)生物標記物的價值也得到了提高[6]。B細胞通過血腦屏障進入腦脊液發(fā)揮致炎作用的過程與趨化因子的作用密不可分，故趨化因子及其配體在腦脊液中的含量對CIS的病情發(fā)展與轉(zhuǎn)歸極其重要。

3 趨化因子與趨化因子受體

趨化因子（Chemokines）也稱趨化性細胞因子，是一類小分子的多肽超家族，大小約8～14 kD，其主要作用是趨化白細胞向炎癥和感染部位聚集[7]。目前，趨化因子家族被人們廣泛研究，超過50多種趨化因子被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)半胱氨酸殘基參與形成二硫鍵的數(shù)目和距離，趨化因子被分為5個亞家族，包括：（1）CC亞家族（β-chemokines）；（2）CXC亞家族（α-chemokines）；（3）C亞 家 族（δ-chemokines）；（4）CX3C亞家族（γ-chemokines）；（5）CX型趨化因子亞家族[8]。雖然CXC、CC和CX3C家族中的趨化因子含有4個半胱氨酸，而C亞家族中卻只含有2個半胱氨酸[9]。第5亞家族中CX趨化因子是2008年Nomiyama在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)的，這種趨化因子中的前兩個N-半胱氨酸少一個，但第3、4個保留[8]。趨化因子因其表達方式和功能可以分為兩種：炎癥型/誘導型趨化因子和自穩(wěn)型/構(gòu)成型趨化因子[10]。自穩(wěn)型趨化因子在非炎性部位持續(xù)表達，參與生理狀態(tài)下淋巴細胞的遷移，而炎性趨化因子是與炎癥反應相關(guān)的細胞分泌的，它對白細胞向炎性部位遷移有調(diào)節(jié)作用[11]。趨化因子受體（chemokine receptors）是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員之一，表達在一些特定的細胞表面的跨膜受體。趨化因子受體選擇性的與細胞外配體趨化因子相結(jié)合。趨化因子受體的命名遵循其相應的趨化因子，即CXCRn、CCRn、CX3CRn、XCRn，目前共發(fā)現(xiàn)22個趨化因子受體。然而，是否存在一個特定的CX趨化因子受體子群仍不清楚。趨化因子的活性與其相應的受體有關(guān)，一個趨化因子受體可以識別一個以上的趨化因子配體，相應地，大部分的趨化因子也可以與一個以上的受體相結(jié)合，這樣在免疫應答過程中形成了一個復雜的趨化因子網(wǎng)絡[12]。

4 趨化因子的免疫作用方式

過去人們認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對自身抗原物質(zhì)以及外來的細菌病毒等有免疫豁免的。近期發(fā)現(xiàn)，這種免疫豁免不是絕對的，一些異源性物質(zhì)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以引起免疫反應，證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在著特殊的免疫反應[13-14]。而白細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥反應的過程與其表面的趨化因子受體、黏附分子及脂類化學趨化物受體有關(guān)。趨化因子參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應的機制包括兩個方面：誘導白細胞穿過血腦屏障、激活并趨化腦實質(zhì)內(nèi)的白細胞。趨化因子參與免疫反應的方式主要有：（1）直接作用：趨化因子與白細胞表面相應的受體結(jié)合而激活整合素，啟動G蛋白偶聯(lián)信號使整合素的親和力升高，導致白細胞在內(nèi)皮細胞表面聚集；同時提高內(nèi)皮細胞表面黏附分子配體的活性，使其黏附力增高，通過趨化因子形成的可溶性梯度而使白細胞穿過血管內(nèi)皮，移行至炎癥部位引起炎癥反應。（2）間接作用：趨化因子可誘導其他細胞（如膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞等）生成各種趨化因子，引起級聯(lián)反應，使炎性反應進一步擴大，以致吸引更多炎癥細胞向病變部位聚集，從而引起更嚴重的組織炎性損害。部分趨化因子的配體能夠與B細胞表面的趨化因子受體結(jié)合，參與B細胞的活化與遷移。早期CIS患者鞘內(nèi)B細胞的聚集及克隆性增殖與這些趨化因子有關(guān)，使機體產(chǎn)生一種以B細胞介導的體液免疫為主的免疫反應，而這種體液免疫被認為是MS早起重要的炎癥反應。因此，趨化因子不僅參與炎癥反應的調(diào)節(jié)，在炎癥發(fā)生發(fā)展的過程中也有參與，是重要的炎癥“組織者”[15]。

5 趨化因子與臨床孤立綜合征及多發(fā)性硬化的關(guān)系

近年來，在EAE動物模型的實驗中證實多發(fā)性硬化斑塊中存在白細胞，包括淋巴細胞，同時發(fā)現(xiàn)這些白細胞的存在與趨化因子的化學趨化作用有關(guān)。免疫組化實驗也證實MS的病變部位存在幾種趨化因子配體及其相應的受體。趨化因子在CIS發(fā)病過程中的作用方式可能為：活化的T細胞在抗原呈遞細胞（APC）介導下與抗原再次結(jié)合，再次活化并產(chǎn)生趨化因子等細胞因子，提高白細胞表面的整合素和內(nèi)皮細胞黏附分子的活性，并降低血腦屏障的防御作用；趨化因子與內(nèi)皮細胞表面的趨化因子受體相互作用，吸引炎性細胞在局部大量聚集，通過與內(nèi)皮細胞表面的蛋白多糖作用，使炎細胞穿過血腦屏障進入腦實質(zhì)，之后炎性細胞繼續(xù)分泌趨化因子等細胞因子，刺激CNS中的膠質(zhì)細胞分泌趨化因子進一步募集炎性細胞到損傷部位；當炎性細胞浸潤到一定程度，產(chǎn)生級聯(lián)程序。由此可見，趨化因子是通過促進非特異性炎性細胞移行至腦實質(zhì)而使炎性病灶形成并擴大而發(fā)揮作用的。趨化因子通過與其相應的受體結(jié)合而參與了多種炎性細胞的聚集和介導炎癥反應，在細胞移行過程中起了重要的作用。多項研究表明，在MS病灶中存在多種趨

化因子及其受體，而在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或正常組織中無此現(xiàn)象。通過趨化因子的化學趨化作用，使白細胞通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)炎癥反應，促進脫髓鞘的發(fā)生，進而影響MS的進程和病情發(fā)展[16]。因此，越來越多的國內(nèi)外研究通過測定腦脊液及外周血液中趨化因子的含量來評估其在CIS轉(zhuǎn)歸及MS病情演變評估中的作用。2010年Brettschneider等[6]設計了一項臨床試驗，以明確外周血液及CSF中CXCL13（趨化因子CXC配體13，即B淋巴細胞趨化因子-1）的水平在CIS轉(zhuǎn)歸中的作用，CXCL13是趨化因子家族的重要成員之一，在次級淋巴組織的發(fā)育和B淋巴細胞的遷移、聚集過程中起著重要的作用，是B淋巴細胞聚集的標志物[2，17]。這項研究納入91例CIS患者和30例正常人作為對照組，隨訪2年，91例CIS患者中45例發(fā)展為MS（轉(zhuǎn)化率為49.5%），結(jié)果顯示CSF CXCL 13含量在CIS-MS組、CIS-CIS及對照組存在顯著差異（P＜0.001）；且CIS-MS組CSF CXCL 13含量分別與CIS-CIS組及對照組CSF CXCL 13含量也有顯著差異（兩組P分別小于0.05）；而外周血液CXCL 13含量在各組中均無顯著差異（P=0.08）。該研究顯示了CSF CXCL 13在CIS轉(zhuǎn)化為MS中的相關(guān)性。國內(nèi)一項研究，納入了78例，其中CIS患者18例，RRMS患者22例，NMO患者21例，NND患者17例，隨訪2年后，隨訪的18例CIS患者，腦脊液CXCL 13水平＞15 pg/mL者8例中3例（37.5%）轉(zhuǎn)化為MS，腦脊液CXCL 13水平＜10 pg/mL者10例，1例（10%）轉(zhuǎn)化為MS，也證明CXCL 13在MS的發(fā)生、發(fā)展及CIS的預后轉(zhuǎn)歸過程中起著重要的作用[18]。

近年來，關(guān)于趨化因子對CIS轉(zhuǎn)化為MS預測價值的研究越來越多，但其研究結(jié)果間存在著較明顯的差異性，結(jié)果評價不一，主要表現(xiàn)在以下兩方面：（1）趨化因子在血液中含量的改變能否預測CIS向MS轉(zhuǎn)歸；（2）趨化因子在腦脊液中含量的改變能否預測CIS向MS轉(zhuǎn)歸。本研究盡可能收集有關(guān)趨化因子對CIS預測轉(zhuǎn)歸的文章，采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果進行質(zhì)量評價和分析，以求對在CIS階段提示轉(zhuǎn)化為MS的趨化因子預測因素做出客觀評價，進而為具有向MS進展的高危CIS患者的早期合理治療提供循證醫(yī)學依據(jù)。

[1] Morrissey S P，Miller D H，Kendall B E，et al.The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5-year follow-up study lancet[J].Brain，1993，116（Pt 1）：135-146.

[2] Miller D，Barkhof F，Montalban X，et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis， parⅠ：natural history，pathogenesis， diagnosis， and prognosis[J].Lancet Neurol，2005，182 （4）：281-288.

[3]劉亞歐，于春水.臨床孤立綜合征的研究進展[J].醫(yī)學影像學雜志，2006，16（8）：843-846.

[4] Miller D H，Barkhof F，F(xiàn)rank J A，et a1.Measurement of atrophy in mulliple sclemsis： pathological basis， methodological aspects， and clinical relevance[J].Brain，2002，125（9）：1676-1695.

[5]吳江.神經(jīng)病學[M].北京：人民出版社，2005：230-237.

[6] Brettschneider J，Czerwoniak A，Senel M，et al.The chemokine CXCL 13 is a prognostic marker in clinically isolate syndrome（CIS）[J]. PLos One，2010，5（8）：e11 986.

[7] Hassanshahi G，Jafarzadeh A，Dickson A J.Expression of stromal derived factor alpha （SDF-1α） by primary hepatocytes following isolation and heat shock stimulation[J].Iranian Journal of Allergy，Asthma and Immunology，2008，7（2）：61-68.

[8] Nomiyama H，Osada N，Yoshie O.The evolution of mammalian chemokine genes[J].Cytokine and Growth Factor Reviews，2010，21 （4）：253-262.

[9] Kelner G S，Kennedy J，Bacon K B，et al.Lymphotactin： a cytokine that represents a new class of chemokine[J].Science，1994，266 （5189）：1395-1399.

[10] Nomiyama H，Hieshima K，Osada N，et al. Extensive expansion and diversification of the chemokine gene family in zebrafish：identification of a novel chemokine subfamily CX[J].BMC Genomics，2008，9（2）：222.

[11] Chen X，Chen G.Chemokines and chemokine receptors in multiple sclerosis[J].Mediators of Inflammation， 2014，65（92）：8.

[12] Horuk R.Chemokine receptors[J].Cytokine and Growth Factor Reviews，2001，12（4）：313-335.

[13] Ransohoff R M，Kiviskk P，Kidd G.Three or more routes for leukocyte migration into the central nervous system[J].Nat Revlmmunol，2003，3（7）：569-581.

[14] Engelhardt B，Ransohoff R M.The insand outs of T-lymphocyte trafficking to the CNS anatomical sites and molecular mechanism[J]. Trends in Immunology，2005，26（9）：485-495.

[15]倪鍵強，董萬利.多發(fā)性硬化與趨化因子及其受體[J].世界臨床藥物，2004，25（4）：212-219.

[16]張深義，盧宏.多發(fā)性硬化與趨化因子及其受體研究進展[J].中國急診醫(yī)療前沿，2007，2（12）：64-65.

[17] Gunn M D，Ngo V N，Ansel K M，et al.A B-cell-homing chemokine made in lymphoid follicles activates Burkitt’s lymphoma receptor-1[J].Nature，1998，391（6669）：799-803.

[18]高靜茹，張關(guān)妮.血清和腦脊液CXCL13水平與臨床孤立綜合征、多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的關(guān)系[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2012，19（3）：21-22.

The Role of Chemokines in Clinically Isolated Syndrome Translate into Multiple Sclerosis

/ZHAO Yu-tong，HOU Yu-li，SUN J iu-qiang.//Medical Innovation of China，2014，11（18）：145-147

Chemotactic factor is a kind of chemical chemotactic proteins， which have an important role in the inflammatory response. In recent years， a number of studies find that chemokines and chemokine receptors have an important effect on clinically isolated syndrome’s pathogenesis、progression and outcome. This review describes the definition，structure and inflammatory mechanism of chemokines and chemokine receptors and the effect of chemokines in clinically isolated syndrome’s pathogenesis and outcome，which provides the basic basis for systematic review the predictive value of chemokines in clinically isolated syndrome conversion to multiple sclerosis.

Clinically isolated syndrome； Multiple sclerosis； Chemokines； Chemokine receptor

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.18.048

2014-03-05） （本文編輯：蔡元元）

山西省衛(wèi)生廳科研課題（201301063）

①山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)院 山西 太原 030001

趙宇彤

First-author’s address：The First Clinical Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China