徐姝

背景介紹

化學(xué)合成類制藥是指采用一個化學(xué)反應(yīng)或者一系列化學(xué)反應(yīng)生成藥物活性成分的過程，一般包括完全合成制藥和半合成制藥。半合成的總收率一般較全合成的總收率高，所以工業(yè)上經(jīng)常采用半合成的方法制藥。半合成制藥主要是指一些化學(xué)合成藥是由具有一些易得的且已知基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物或其降解物,或某些全合成產(chǎn)物作為中間體或者起始原料進(jìn)行化學(xué)加工、結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程合成的，如甾體激素類、半合成抗生素、半合成青霉素、降血脂藥中的普伐他汀、頭孢菌素C、維生素A、E等。半合成制藥所需要的原料一般來自于動物、植物或微生物的天然產(chǎn)物。例如，抗瘧藥蒿甲醚是由天然存在的青蒿素半合成而來的。

之所以是半合成制藥，是因為其主要原料來自提取或生物制藥方法生產(chǎn)的中間體。[1]目前，在臨床治療中，化學(xué)合成制藥占據(jù)著不可替代的重要地位，醫(yī)藥產(chǎn)品中許多活性成分均通過化學(xué)合成工藝生產(chǎn)。

半合成制藥物工藝路線的設(shè)計通常是指那些已經(jīng)知道化學(xué)組成及其結(jié)構(gòu)的化學(xué)藥物，然后我們采用一些關(guān)于化學(xué)合成的實驗方法以及理論知識，同時找出一定的合成方法并且設(shè)計出適合藥物生產(chǎn)的工藝路線。我們在設(shè)計合成路線時，首先應(yīng)該從藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及化學(xué)組成出發(fā)，對其結(jié)構(gòu)和組成進(jìn)行分析后，再根據(jù)此藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和組成來設(shè)計出一定的合成過程路線和方法。[2]選取合適并且合理的合成過程，我們最先應(yīng)該注意每一步路線過程中所需要的每種原材料或者起始原料的數(shù)量、規(guī)格、來源以及供應(yīng)。例如3，4，5-三甲氧基苯甲醛作為甲氧芐啶的一個很重要的中間體，它的合成路線就有兩條：以香蘭醛為原料或者以鞣酸為原料。

在藥物半合成合成過程優(yōu)化時，我們經(jīng)常要應(yīng)用到一些關(guān)于合成化學(xué)、數(shù)學(xué)有機(jī)化學(xué)、無機(jī)化學(xué)以及計算機(jī)等方面的知識。藥物半合成優(yōu)化的過程主要包含下面一些關(guān)鍵步驟：（1）發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)所有的影響因素；（2）篩選并鑒別每一個影響因素，以便確定每一個因素對過程的影響程度；（3）根據(jù)優(yōu)化的要求和條件，設(shè)計一個合適且合理的實驗；（4）為了確定優(yōu)化的最佳條件，還需要統(tǒng)計分析實驗結(jié)果；（5）驗證最佳的實驗條件。綜上我們可以知道，優(yōu)化半合成制藥過程很麻煩復(fù)雜。因為單次單因素法不足以優(yōu)化半合成制藥過程，其在應(yīng)用中收到了很大的限制，所以半合成制藥過程中主要應(yīng)用統(tǒng)計優(yōu)化技術(shù)，主要包含下面幾步：（1）設(shè)計合適的實驗；（2）分析實驗數(shù)據(jù)，可以得到適用的數(shù)學(xué)模型；（3）建立了數(shù)學(xué)模型后，還需對其進(jìn)行檢驗；（4）對數(shù)學(xué)模型進(jìn)行求解并且對求解的最優(yōu)化值進(jìn)行驗證。我們經(jīng)常見到并應(yīng)用到的優(yōu)化技術(shù)主要包括響應(yīng)面分析法以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法等。

結(jié)果與討論

李碩[3]等人利用多因素實驗設(shè)計及過程優(yōu)化技術(shù)對從硫酸長春堿合成去甲長春堿的過程進(jìn)行了相關(guān)的優(yōu)化研究。他首先采用混合設(shè)計的方法，優(yōu)化了合成脫水長春堿反應(yīng)的溶劑環(huán)境，最后發(fā)現(xiàn)百分之百的乙醚是最佳的溶劑環(huán)境。

然后，李碩采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法對脫水長春堿的合成過程進(jìn)行了優(yōu)化，并且得到了一個最優(yōu)最好的反應(yīng)條件：底物濃度為15毫摩爾每升，底物摩爾比與脫水劑用量比為1：50，設(shè)置的反應(yīng)溫度為常溫20℃左右，反應(yīng)時間為12小時，萃取溶劑二氯甲烷與乙醚的體積比為1：10。在這種優(yōu)化好的實驗條件下，實驗的最終收率為70.9±1.1%，相比以前的單因素分析實驗（64.5±1.2%），產(chǎn)率提高了很多。

李碩最后利用響應(yīng)面分析法優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化了溴代脫水長春堿合成過程，并且得到了一個最優(yōu)最好的發(fā)生溴代反應(yīng)的工藝條件?；谝呀?jīng)優(yōu)化好的實驗條件，李碩得到的反應(yīng)終產(chǎn)率為70.6%，相比于條件優(yōu)化前的產(chǎn)率（66.3%）要提高很多。李碩利用最終優(yōu)化好的實驗工藝條件，把從硫酸長春堿合成去甲長春堿的合成總收率從42.8±1.6%提高到了50.0±1.3%，這個結(jié)果比文獻(xiàn)報道的最大值45%還要高。

炎琥寧作為一種半合成藥物，在治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染方面具有很好的療效，而且毒副作用小,具有抗炎抗病毒雙重功效。該項生產(chǎn)工藝以穿心蓮內(nèi)酯為中間體，經(jīng)酯化、脫水得半酯，半酯經(jīng)離子化得炎琥寧，收率高，成本低；經(jīng)反復(fù)試驗研究，嚴(yán)格控制半成品的有關(guān)物質(zhì)、pH等技術(shù)參數(shù)，解決了產(chǎn)品穩(wěn)定性差、有關(guān)物質(zhì)高等技術(shù)難題；該工藝經(jīng)過多年的生產(chǎn)改進(jìn)優(yōu)化，使用的溶劑均為二類以下溶劑，可完全回收利用，低碳環(huán)保。從中藥中提取藥物有機(jī)活性成分，利用化學(xué)合成技術(shù)，提高藥物人體生物利用度，去除不相干的其他成分，生產(chǎn)半合成化學(xué)藥物既發(fā)揮了傳統(tǒng)的中藥優(yōu)勢，也利用了西藥領(lǐng)先的制劑技術(shù)。

比如在維生素B6的合成工藝過程中，所得產(chǎn)物容易結(jié)塊且操作困難，優(yōu)化改進(jìn)后的路線總產(chǎn)率為原路線的2倍。

結(jié)論

綜上所述，在半合成制藥的過程優(yōu)化中，應(yīng)注意以下幾個方面的問題：

（1）我們在進(jìn)行整體或者部分分析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)時，首先應(yīng)該弄清楚功能團(tuán)、側(cè)鏈、主環(huán)以及基本骨架，以便我們弄清這些官能團(tuán)到底以什么方式、位置連接藥物分子的骨架或主環(huán)；

（2）在對藥物分子的官能團(tuán)進(jìn)行加成或改變時，我們應(yīng)注意保護(hù)并且活化藥物分子的反應(yīng)中心；

（3）找出藥物分子中一些容易被拆鍵的部位是研究藥物分子結(jié)合情況的重要關(guān)鍵部分。發(fā)現(xiàn)官能鍵容易被拆的部位可以找出藥物合成的連接部位；

（4）對于一些手性的藥物分子，我們應(yīng)該考慮不對稱合成或者手性拆分以達(dá)到優(yōu)化的目的。

（5）在進(jìn)行優(yōu)化過程中，我們還要注意一些基本骨架的形成方法以及形成方式；比如芳香環(huán)（苯環(huán)）作為藥物分子的基本骨架時，通常是利用苯或苯的同系物或衍生物做為起始原材料來合成的。

[1]莫美華，龐虹,龐雄飛.小菜蛾半合成人工飼料配方的優(yōu)化.中山大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版).2007,46,6.

[2]姜華，陳蓉蓉，蒲含林.長春西汀的半合成工藝.暨南大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版).2012,33,1.

[3]李碩.長春花屬生物堿抗腫瘤藥物的半合成研究.華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文.2007,12.