王寧寧 陳邦（連云港潤眾制藥有限公司 江蘇 連云港 222000）

查爾酮類化合物是以苯甲醛與苯乙酮經(jīng)不同方法發(fā)生羥醛縮合而得到的一類衍生物，其基本骨架的化學(xué)名稱為1,3-二苯基丙烯酮，廣泛存在于自然界甘草、紅花等多種藥用植物中，是一類天然有機(jī)化合物。由于其分子柔性較大，可以與不同的受體結(jié)合，因而表現(xiàn)出多種生物學(xué)活性，主要有化學(xué)預(yù)防、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗HIV、抗寄生蟲等[1,2]。本文綜述了合成查爾酮常規(guī)的酸、堿性催化方法和化學(xué)預(yù)防中的Nrf2激活活性。

一、合成方法

近年來，各種催化劑的發(fā)現(xiàn)、反應(yīng)條件的優(yōu)化以及超聲、微波技術(shù)的應(yīng)用，使得查爾酮的合成方法非常多樣化。但是，查爾酮的經(jīng)典合成方法是使用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿催化羥醛縮合。

1.堿性催化劑

使用堿性催化劑催化合成查爾酮是目前最為常用的方法，VineetKumar以乙醇、LiOH·H2O為條件，在室溫下反應(yīng)2小時，制備了59個查爾酮衍生物[3]。另外，以氫氧化鈉/乙醇[1]、氫氧化鉀/甲醇[2]等體系的方法也很常見。

2.酸性催化劑

關(guān)麗萍等人應(yīng)用弱酸硼酸作為催化劑，并用高沸點的乙二醇為溶劑，在120℃反應(yīng)6h，就得到各種羥基查爾酮衍生物[4]。許多路易斯酸如AlCl3，F(xiàn)eCl3，ZnCl2等都可以催化羥醛縮合。

此外，還有微波催化合成[5]、超聲波合成[6]以及吳浩等發(fā)現(xiàn)的綠色合成新方法，可實現(xiàn)循環(huán)使用、無污染合成[7]。

二、Nrf2/ARE通路的激活

Nrf2是近年來化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域的一個重要靶標(biāo)。它的作用機(jī)理是：正常狀態(tài)下，細(xì)胞質(zhì)中的Nrf2與Keap1結(jié)合并處于活性相對抑制狀態(tài)，Nrf2被不斷降解，維持在一個較低的水平。在活性氧ROS或親電劑等氧化應(yīng)激作用下，Keap1的半胱氨酸的巰基被氧化或烷基化，Nrf2趨于穩(wěn)定。此時，新合成的Nrf2積聚并轉(zhuǎn)移入核，通過核內(nèi)bZIP蛋白即MafF/G/K，形成異二聚體結(jié)合到ARE上（存在于二項酶基因序列啟動子處），招募CBP，參與下游二相代謝酶如GST、NQO-1和HO-1的調(diào)控，發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用。

查爾酮衍生物在MCF-7細(xì)胞中通過激活Nrf2誘導(dǎo)谷胱甘肽GSH的合成[2]，在人上皮細(xì)胞和小鼠中可以激活Nrf2，誘導(dǎo)其下游二項酶GCLM，NQO-1和HO-1的轉(zhuǎn)錄激活，發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用[3]。

此外，查爾酮衍生物還具有抗腫瘤、抗炎、抗寄生蟲、抗菌、抗HIV、抗血小板凝集等多種生物學(xué)活性[8-10]。

結(jié)論

綜上所述，查爾酮的合成具有多種多樣的方法，為后續(xù)研究提供了極大的便利。近年來，眾多學(xué)者圍繞查爾酮進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾工作，并對其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究，以期獲得高效低毒的查爾酮類化合物。研究表明，查爾酮類化合物藥理活性廣泛、安全、結(jié)構(gòu)簡單且制備方便，是一個良好的藥物開發(fā)苗頭化合物。今后，進(jìn)一步研究其結(jié)構(gòu)、活性以及毒性的關(guān)系，開發(fā)查爾酮類藥物將是一項十分重要和有價值的工作。

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