徐 樸綜述 李 艷審校

輸血是將血液通過靜脈輸注給病人的一種方法，是現(xiàn)代醫(yī)療救治的重要措施，臨床應(yīng)用廣泛。輸注紅細(xì)胞或含有紅細(xì)胞的血液制品時(shí)，受血者免疫系統(tǒng)可對(duì)外源性紅細(xì)胞抗原產(chǎn)生同種抗體，導(dǎo)致輸血不良事件，嚴(yán)重者可引起死亡［1，2］。本文對(duì)紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生原因和流行病學(xué)特點(diǎn)及其預(yù)防困境和研究方向等綜述如下。

1 紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生的原因

紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生可能是多種原因引起的，如紅細(xì)胞抗原的多樣性、紅細(xì)胞輸注次數(shù)、性別、年齡、炎癥、疾病、受血者的易感性等。

1.1 紅細(xì)胞抗原的多樣性

人類血型系統(tǒng)，是人類紅細(xì)胞膜表面各種血型抗原系統(tǒng)的統(tǒng)稱，其中ABO血型系統(tǒng)是人類最早認(rèn)識(shí)和最為重要的血型系統(tǒng)。2012年，美國(guó)佛蒙特大學(xué)生物學(xué)家布萊恩·巴利夫?yàn)槭椎难芯繄F(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了兩種名為ABCB6和ABCG2的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，隨后經(jīng)法國(guó)國(guó)家輸血研究所確認(rèn)，證實(shí)這確實(shí)是兩種此前未被識(shí)別的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，含有這兩種蛋白的新血型分別被命名為“朗格雷”和“尤尼奧爾”［3，4］血型。至此，人類紅細(xì)胞血型系統(tǒng)總數(shù)由此前的30種增至32種，而其血型抗原則有數(shù)百種之多。當(dāng)受血者輸注紅細(xì)胞制品時(shí)，會(huì)有大量不同型外源抗原進(jìn)入機(jī)體，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)這些異源性抗原進(jìn)行抗原呈遞、加工等處理，產(chǎn)生免疫反應(yīng)或免疫耐受，臨床表現(xiàn)出同種免疫反應(yīng)或同種免疫耐受。

同時(shí)，各種血型抗原在不同人種之間分布不盡相同，如在我國(guó)比較關(guān)注的Rh血型系統(tǒng)的D抗原，其陰性人群在我國(guó)漢族人群中的分布只有0.3%左右，而在白種人群中的分布則可達(dá)到15-17%［5，6］。如果獻(xiàn)血人群與受血人群不是同一種族，則產(chǎn)生紅細(xì)胞同種免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)將顯著升高，這也是鐮刀細(xì)胞性貧血患者紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率高的一個(gè)主要原因。

1.2 紅細(xì)胞的輸注次數(shù)

由于上述紅細(xì)胞抗原的多樣性，受血者輸注紅細(xì)胞次數(shù)越多，則接受的紅細(xì)胞抗原就越多，大量的不同型外源抗原將增加紅細(xì)胞同種免疫的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

1.3 性別與年齡

由于胎兒血型與母親血型不同，妊娠期出血可使胎兒血液進(jìn)入母體，來自胎兒的異型紅細(xì)胞抗原可刺激母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生同種免疫反應(yīng)，生成的同種抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒，導(dǎo)致胎兒溶血病的發(fā)生；同時(shí)，妊娠及分娩次數(shù)越多則發(fā)生紅細(xì)胞同種免疫的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，在理論上，女性發(fā)生同種免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)要高于男性，Pahuja等［8］的研究證實(shí)了這一點(diǎn)。Verduzco等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，患者開始接受輸血的年齡越小，發(fā)生紅細(xì)胞同種免疫的風(fēng)險(xiǎn)越低，隨著患者開始接受輸血的年齡增加，其發(fā)生紅細(xì)胞同種免疫的風(fēng)險(xiǎn)也將增加，這可能與接受抗原刺激者年齡越小越容易產(chǎn)生免疫耐受有關(guān)。

1.4 炎癥

有研究［10］表明，炎癥與紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率顯著相關(guān)。雖然鐮刀細(xì)胞性貧血患者紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率顯著高于其他患者，但在該類患者的不同病理過程中，其紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率又有明顯不同，當(dāng)該類患者發(fā)生血管阻塞危象時(shí)，紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率則顯著高于穩(wěn)定期患者。在此病理過程中，中性粒細(xì)胞的趨化作用及單核細(xì)胞的吞噬作用明顯增強(qiáng)，白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子也增加，這些增強(qiáng)的炎癥因素可以影響紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率。

同時(shí)，Smith等［11］通過研究鼠模型發(fā)現(xiàn)，在沒有炎癥存在的情況下，輸注紅細(xì)胞抗原鼠個(gè)體只能產(chǎn)生低水平或不可檢測(cè)到的紅細(xì)胞同種抗體，而那些有炎癥存在的個(gè)體在接受紅細(xì)胞抗原輸注后可產(chǎn)生更高比率和更強(qiáng)的紅細(xì)胞同種免疫。

Phipps等［12］認(rèn)為，樹突狀細(xì)胞對(duì)抗原的呈遞作用、協(xié)同刺激分子的表達(dá)以及CD4+T細(xì)胞的增殖等均與紅細(xì)胞同種免疫相關(guān)，而不同的炎癥復(fù)合物如細(xì)菌脂多糖與紅細(xì)胞同種免疫并不相關(guān)，表明不同的炎癥誘導(dǎo)劑對(duì)免疫系統(tǒng)的影響并不相同。

1.5 疾病

大量研究表明，鐮刀細(xì)胞性貧血、地中海貧血、骨髓增生異常綜合征、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病等疾病患者發(fā)生紅細(xì)胞同種免疫的比率顯著高于其他疾病患者［13，14］。而在疾病的不同狀態(tài)，紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生率也各不相同，如Graido-Gonzalez等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，鐮刀細(xì)胞性貧血患者發(fā)生血管阻塞危象時(shí)，其紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率顯著高于穩(wěn)定期患者，這與炎癥促進(jìn)了紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生有關(guān)。

1.6 受血者的易感性

Higgins等［15］以及其它的大量研究表明，在輸注紅細(xì)胞的各類患者中，只有極少數(shù)人發(fā)生了紅細(xì)胞同種免疫，這可能與受血者的易感性有關(guān)。患者的人類白細(xì)胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）II類基因是個(gè)體對(duì)紅細(xì)胞抗原發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵預(yù)報(bào)因子，可能影響受血者對(duì)紅細(xì)胞抗原發(fā)生反應(yīng)的易感狀態(tài)［16］。除了HLA II類基因與特異性紅細(xì)胞抗體引起的同種免疫直接相關(guān)外，HLA等位基因也可在無特異性紅細(xì)胞抗原刺激下調(diào)節(jié)紅細(xì)胞同種免疫。

同時(shí)，不同疾病的特殊易感因素也與紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生相關(guān)，如鐮刀細(xì)胞性貧血的主要病理特征就是一種慢性炎癥，即使在穩(wěn)定狀態(tài)，其C-反應(yīng)蛋白、炎性因子（白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和干擾素-γ）等仍然顯著高于健康人群［17］。這些炎性因子都可以促進(jìn)紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生。

2 紅細(xì)胞同種免疫的流行病學(xué)

同種免疫通常在輸注紅細(xì)胞制品后發(fā)生，但妊娠、移植以及輸注非紅細(xì)胞制品也可引起同種免疫［18-20］，其中最常見的是針對(duì)紅細(xì)胞抗原產(chǎn)生的紅細(xì)胞同種免疫。

雖然很難精確確定紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生率，但學(xué)者們估計(jì)其在一般人群中的發(fā)生率為0.5-1.5%［21］。據(jù)加拿大輸血服務(wù)網(wǎng)估計(jì)，紅細(xì)胞同種免疫在普通住院人群中的發(fā)生率為1-2%，在多次輸血患者和多胎妊娠婦女中的發(fā)生率可高于5%，而在輸血依賴性疾病患者中發(fā)生率高于20%，如鐮刀細(xì)胞性貧血、地中海貧血患者［13］。不同地區(qū)、不同人群的紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率不盡相同［22-24］。此外，由于檢測(cè)同種抗體所用技術(shù)和輸血管理策略的不同，以及檢測(cè)人員水平高低等也可導(dǎo)致紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率報(bào)道的差異［23，25］。

不同地區(qū)人群中引起紅細(xì)胞同種免疫的同種抗體特異性不同，以最常檢出的同種抗體占所有被檢出同種抗體的比例為例，中國(guó)人群中最常檢出的同種抗體為抗-E、抗-D、抗-M 和抗-Mia［22］，東南亞人群為抗-Lea、抗-E、抗-Mia和抗-Leb［23］，而美國(guó)人群為抗-E、抗-Lea、抗-K、抗-D、抗-Leb、抗-M、抗-P1、抗-Fya、抗-C和抗-c［24］。

盡管紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生率及同種抗體特異性分布尚存在爭(zhēng)議，但因此而引起的臨床問題如速（遲）發(fā)型溶血性輸血反應(yīng)、新生兒（胎兒）溶血病、因同種抗體的產(chǎn)生引起配血困難而導(dǎo)致的患者輸血延誤、增加供血機(jī)構(gòu)的供血困難以及可能影響器管移植的存活等問題卻不能忽視［2，26］。

3 紅細(xì)胞同種免疫的預(yù)防困境

在臨床輸血工作中，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)紅細(xì)胞同種免疫非常重視，而在我國(guó)，其關(guān)注程度還不夠。由于紅細(xì)胞同種免疫僅在少數(shù)輸血患者中發(fā)生［15］，而且機(jī)理尚不清楚，其發(fā)生存在高度不可預(yù)測(cè)性，因而根據(jù)有限資源對(duì)其管理策略的建立還較困難或難以實(shí)施［27］。

為了避免紅細(xì)胞同種免疫的產(chǎn)生或其對(duì)輸血產(chǎn)生的不良影響，較多學(xué)者［28，29］提出了不同的觀點(diǎn)，目前比較常見的是進(jìn)行預(yù)防性紅細(xì)胞抗原匹配輸血，即對(duì)于已經(jīng)檢測(cè)出同種抗體的患者，為避免輸注紅細(xì)胞制劑時(shí)同種免疫造成的不良輸血反應(yīng)，輸血前對(duì)這些受血者進(jìn)行特異的預(yù)防性抗原匹配，而對(duì)未檢測(cè)出同種抗體的患者，輸血前需對(duì)受血者進(jìn)行廣泛的預(yù)防性抗原匹配［27］。但此項(xiàng)工作既費(fèi)時(shí)，又需要經(jīng)過專門培訓(xùn)的人員操作，還需要足夠的血液資源，同時(shí)還會(huì)使患者承擔(dān)更高的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，因此在我國(guó)能進(jìn)行此項(xiàng)工作的醫(yī)療和采、供血機(jī)構(gòu)并不多見，即使在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，也并不是所有實(shí)驗(yàn)室均進(jìn)行此項(xiàng)工作。

即使進(jìn)行了紅細(xì)胞抗原的預(yù)防性匹配輸血，紅細(xì)胞同種免疫仍難免發(fā)生。Miller等［30］在調(diào)查2010年鐮刀細(xì)胞性貧血患者紅細(xì)胞同種免疫流行情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然對(duì)83%的紅細(xì)胞同種免疫易感患者進(jìn)行預(yù)防性C、E、K抗原匹配輸血，但輸血后，這些人群中仍有部分患者發(fā)生了針對(duì)C、E、K抗原的紅細(xì)胞同種免疫反應(yīng)。

此外，紅細(xì)胞抗原可發(fā)生變異，變異的抗原隨著紅細(xì)胞輸注進(jìn)入受血者體內(nèi)，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生，而在臨床輸血工作中很難對(duì)變異的抗原進(jìn)行預(yù)防性匹配輸血。同時(shí)，對(duì)于反復(fù)輸血或產(chǎn)生自身抗體的患者，由于其輸入的眾多異型紅細(xì)胞抗原或自身抗體所產(chǎn)生的自身凝集可干擾檢測(cè)人員對(duì)患者自身紅細(xì)胞抗原型別的識(shí)別，因此對(duì)這些患者進(jìn)行預(yù)防性匹配輸血也存在一定困難。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者提出對(duì)紅細(xì)胞抗原進(jìn)行基因檢測(cè)［31］，這對(duì)于上述情況下很難進(jìn)行血清學(xué)抗原檢測(cè)的患者無疑提供了一種更好的選擇。但遺憾的是，此類技術(shù)要求較高，限制了在一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用。

4 研究方向

為了促進(jìn)對(duì)輸血引起的同種免疫的理解，減少同種免疫的發(fā)生和對(duì)患者的不良影響，2010年4月，由美國(guó)國(guó)家心肺和血液研究所（National Heart，Lung and Blood Institute，NHLBI）發(fā)起成立了一個(gè)專門探討解決上述問題和策略的工作組。該工作組就預(yù)防和管理上述出現(xiàn)在不同人群患者中的臨床問題提出了見解和綱要［32］，并在輸血引起的同種免疫未來研究和開發(fā)領(lǐng)域達(dá)成共識(shí)，包括受血者遺傳和后天調(diào)節(jié)同種免疫的因素、輸入血液制品影響同種免疫的生化特性、有利于受血者和獻(xiàn)血者廣泛而有效抗原匹配輸血的高通量基因分型的新技術(shù)、分析同種免疫造成的不良后遺癥、動(dòng)物模型生物學(xué)和人類臨床研究等。并認(rèn)為對(duì)下列方面應(yīng)優(yōu)先研究，其一、促進(jìn)有利于證實(shí)宿主特征和導(dǎo)致對(duì)輸入血細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)同種免疫反應(yīng)的臨床表現(xiàn)的研究；其二、促進(jìn)對(duì)輸血患者預(yù)防和治療方面的研究；其三、加快開發(fā)配血技術(shù)和資源。

基于NHLBI工作組的上述觀點(diǎn)和構(gòu)想，對(duì)于輸血引起的紅細(xì)胞同種免疫，人類將更加關(guān)注下列研究方向。

4.1 紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生機(jī)制

探討紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生機(jī)制，包括證實(shí)宿主特征，即證實(shí)輸血患者對(duì)輸入紅細(xì)胞抗原產(chǎn)生同種免疫的易感性。人類最早發(fā)現(xiàn)，在鐮刀細(xì)胞性貧血患者中，HLA抗原B35的表達(dá)是導(dǎo)致紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素［33］。目前已經(jīng)證實(shí)白種人受血者對(duì)紅細(xì)胞特異性的Fya抗原發(fā)生的紅細(xì)胞同種免疫與HLA II類基因的DRB1 04和DRB1 15等位基因密切相關(guān)，而HLA II類基因的DRB1＊1503等位基因則與非特異性紅細(xì)胞抗原引起的紅細(xì)胞同種免疫的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［34］。但對(duì)于其它疾病、其它特異性紅細(xì)胞抗原，哪些易感因素與紅細(xì)胞同種免疫相關(guān)？哪一類人群易產(chǎn)生紅細(xì)胞同種免疫？這些仍是將來需要探索的領(lǐng)域，這些問題的證實(shí)對(duì)于闡明紅細(xì)胞同種免疫發(fā)生機(jī)制，進(jìn)而有針對(duì)性地高效預(yù)防紅細(xì)胞同種免疫的發(fā)生有著極其重要的臨床意義。

4.2 紅細(xì)胞同種免疫的預(yù)防和治療

在對(duì)紅細(xì)胞同種免疫的研究史上，人類發(fā)現(xiàn)抗D引起的新生兒或胎兒溶血病大多發(fā)生在母親與胎兒Rh（D）血型不一致，如果母親為 Rh（D）陰性而胎兒為 Rh（D）陽性［35］，胎兒的Rh（D）抗原可在某些情況下進(jìn)入母體血液循環(huán)，刺激母體免疫系統(tǒng)引起同種免疫，產(chǎn)生抗D抗體，導(dǎo)致新生兒或胎兒嚴(yán)重溶血病甚至死亡。幸運(yùn)的是，人類在上世紀(jì)60年代找到了一種注射抗-D抗體避免新生兒或胎兒溶血病的方法［36］，即在出生前注射這種Rh免疫球蛋白，可獲得非常明顯的預(yù)防效果［35］。由于這種Rh免疫球蛋白預(yù)防方法的引入，抗-D引起的新生兒或胎兒溶血病發(fā)生率顯著降低。但遺憾的是，這種對(duì)抗-D引起的新生兒或胎兒溶血病有較好預(yù)防效果的Rh免疫球蛋白目前在我國(guó)的關(guān)注程度并不高，而且這種預(yù)防性治療措施對(duì)其它血型抗原引起的紅細(xì)胞同種免疫并無明顯效果。白種人中K抗原引起的同種免疫所致新生兒或胎兒溶血病雖然越來越引起研究者重視，但一直沒有找到預(yù)防性治療措施。最近，Stephen等［37］在其研究中介紹了一種產(chǎn)生肽耐受原的方法，該耐受原可以阻止K抗原引起的同種免疫，并在鼠模型中證實(shí)其對(duì)K抗體產(chǎn)生的同種免疫有很強(qiáng)的耐受性。這是目前可用于預(yù)防K抗原引起的同種免疫的一種新方法。但是，對(duì)于D、K抗原以外的其它眾多紅細(xì)胞血型抗原引起的同種免疫反應(yīng)，人類都將去面對(duì)，期待未來的研究可以尋找到更多方法，有效預(yù)防和治療紅細(xì)胞同種免疫及其導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4.3 高通量基因分型技術(shù)的開發(fā)和利用

對(duì)于已經(jīng)發(fā)生同種免疫患者，為了預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，在輸血前需要進(jìn)行預(yù)防性抗原匹配，這項(xiàng)工作需要花費(fèi)大量人力、物力、財(cái)力，如果能進(jìn)行低成本、方便、快捷、高效的基因分析，不論對(duì)患者或采、供血機(jī)構(gòu)都具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。高通量基因分型技術(shù)不僅在抗原匹配方面具有無可比擬的優(yōu)勢(shì)，而且對(duì)血清學(xué)檢測(cè)紅細(xì)胞血型抗原有困難的患者，也能提供有利的幫助。因此，開發(fā)和利用低成本、方便、快捷、高效的高通量基因分型技術(shù)對(duì)于解決目前紅細(xì)胞同種免疫導(dǎo)致的臨床問題具有重要意義。

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