韋連登，龐雅琴，農(nóng)碧燕，黃小鳳，韋紅玉，漆光紫

（右江民族醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣西 百色 533000 E－mail：wldeng2009＠126.com）

隨著工業(yè)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，越來(lái)越多的工業(yè)污染物及生活廢物也釋放于環(huán)境中，環(huán)境化學(xué)污染已成為威脅人類(lèi)健康的全球熱點(diǎn)問(wèn)題。環(huán)境化學(xué)污染物可能通過(guò)兩種方式誘發(fā)癌變，即遺傳機(jī)制和表遺傳機(jī)制。后者主要指環(huán)境化學(xué)污染物在不改變核酸序列的前提下，通過(guò)破壞基因的調(diào)節(jié)區(qū)和改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，如DNA 甲基化（DNA methylation），導(dǎo)致多種基因的正常轉(zhuǎn)錄活性受損而致癌。本文旨在綜述環(huán)境化學(xué)污染物對(duì)DNA甲基化的影響。

1 表遺傳與DNA 甲基化

表遺傳學(xué)（epigenetics）為我們研究基因功能提供了新的手段，表遺傳概念不僅大大地拓寬了我們對(duì)基因調(diào)控和基因遺傳性狀的了解，還使我們對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因組完整性、胚胎發(fā)育、疾病發(fā)生等過(guò)程有了新的認(rèn)識(shí)。在過(guò)去短短幾年中，隨著檢測(cè)技術(shù)的逐漸成熟，表遺傳已成為全球研究疾病發(fā)生發(fā)展最前沿的課題［1］。

表遺傳學(xué)信息提供何時(shí)、何地和如何應(yīng)用遺傳信息的指令，在時(shí)空順序上控制基因的表達(dá)，它不涉及DNA 序列改變但又可以通過(guò)細(xì)胞分裂遺傳給子代細(xì)胞。表遺傳學(xué)修飾的模式主要包括DNA 甲基化作用和染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling），在各種環(huán)境應(yīng)答狀態(tài)下，兩種調(diào)控模式之間互相配合、互相作用，形成特定的表遺傳調(diào)控系統(tǒng)。表遺傳信息通過(guò)控制基因表達(dá)的時(shí)空順序和作用方式，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育并維持正常生理活動(dòng)，另外在轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控、染色體結(jié)構(gòu)修飾、X 染色體滅活、基因組印記、細(xì)胞凋亡、抑制重復(fù)序列以及維持基因組的完整性和穩(wěn)定性等過(guò)程中都起著關(guān)鍵的作用［2］。

表遺傳變異也稱(chēng)為表突變（epi－mutation），即錯(cuò)誤的表遺傳模式，與許多人類(lèi)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，例如腫瘤、衰老、免疫性疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等［1］。

DNA 甲基化作用是由DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶家族（DNA methyltransferase，DNMTs）以及與之相結(jié)合的蛋白復(fù)合體來(lái)完成的，大多數(shù)看家基因的啟動(dòng)子和第一外顯子都具有可被甲基化的CpG 島，生物體通過(guò)對(duì)基因差異甲基化區(qū)（differentially methylated region）的甲基化或去甲基化來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，CpG 島的甲基化一般導(dǎo)致基因的沉默。組蛋白氨基末端內(nèi)特定氨基酸殘基經(jīng)過(guò)共價(jià)修飾后成為一種標(biāo)志在細(xì)胞中傳遞，構(gòu)成所謂的“組蛋白密碼”，這些密碼可以被特定的蛋白質(zhì)所識(shí)別，并將其轉(zhuǎn)譯成一種特定的染色質(zhì)狀態(tài)以實(shí)現(xiàn)對(duì)特定基因的調(diào)控［3］。

2 DNA 甲基化與腫瘤的關(guān)系

總體甲基化水平降低和啟動(dòng)子CpG 島高甲基化可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。抑癌基因與修復(fù)基因的甲基化導(dǎo)致抑癌基因沉默與修復(fù)基因失活，對(duì)腫瘤的抑制喪失與基因損傷增加，而總體甲基化水平降低可激活原癌基因，降低染色體穩(wěn)定性［4－5］，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。迄今已發(fā)現(xiàn)了83個(gè)甲基化敏感的腫瘤相關(guān)基因［6］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)基因hMSH2表達(dá)的缺失與胃組織DNA 甲基化有關(guān)［7］；肝癌、肺癌、膀胱癌、直腸癌細(xì)胞中MYOD1、CDH13、MGMT、P16INK4b 基因出現(xiàn)異常的甲基化現(xiàn)象［8］。

3 環(huán)境化學(xué)污染對(duì)DNA 甲基化的影響

有研究表明［9］，環(huán)境化學(xué)污染物可影響DNA 甲基化，主要方式是通過(guò)減弱甲基供體的可用性和影響DNMT 的活性。DNA 異常甲基化常伴發(fā)癌變，環(huán)境化學(xué)污染物?？纱龠M(jìn)癌癥發(fā)生。

3.1 環(huán)境重金屬污染對(duì)甲基化的影響 此類(lèi)研究以鎳致癌過(guò)程的表遺傳研究開(kāi)展的最早，結(jié)果顯示鎳誘導(dǎo)中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞X染色體的異常甲基化，抑制抑癌基因和衰老相關(guān)基因、激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)活化多種轉(zhuǎn)錄因子；此外鎳還直接結(jié)合在組蛋白上，干擾賴(lài)氨酸的乙?；⒂绊懟虻谋磉_(dá)。類(lèi)似于鎳，砷和鎘也有誘導(dǎo)表遺傳突變的作用。有研究顯示高濃度砷暴露的患者p16基因的啟動(dòng)區(qū)呈高甲基化。鎘可誘發(fā)多種癌癥，如肺癌、腎癌、前列腺癌、睪丸癌等［10］，重金屬鎘的暴露導(dǎo)致真核生物的某些組織如腎、肝中DNA 高甲基化，且這種高甲基化狀態(tài)與鎘的暴露時(shí)間和濃度相關(guān)［11－13］。金屬鎘對(duì)DNA 甲基化的影響可能是通過(guò)抑制生物的甲基轉(zhuǎn)移酶的活力所致，且這種抑制作用與劑量、時(shí)間相關(guān)［14－16］。

3.2 環(huán)境化合物污染對(duì)DNA 甲基化的影響 苯巴比妥（phenobarbital）作用于敏感小鼠可導(dǎo)致基因組的低甲基化和CpG 島的高甲基化。甲氧氯可導(dǎo)致卵巢組織DNA 高甲基化，主要機(jī)制是通過(guò)提高DNMTs的活性［17］。烯菌酮作用于孕期大鼠可導(dǎo)致其雄性后代發(fā)生異常的DNA 甲基化［18］。三氯乙烯、二氯乙酸和三氯乙酸可通過(guò)消耗甲基供體或降低甲基供體的可用性導(dǎo)致低甲基化［19］而與肝癌的發(fā)生有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)低劑量苯暴露可導(dǎo)致外周血全基因組低甲基化［20］。苯二酚（Ta）可引起人類(lèi)淋巴母細(xì)胞株TK6細(xì)胞全基因組呈低甲基化狀態(tài)［21］。職業(yè)性三氯乙烯藥疹樣皮炎（OMDT）患者血清TNF－α基因啟動(dòng)子區(qū)呈低甲基化狀態(tài)［22］。苯并［a］芘（B［a］P）誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞polβ－T 中DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT1、DNMT3b）表達(dá)水平增高，DNMTs酶活性減低，提示B［a］P 可能通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)基因甲基化水平的異常［23］。硫酸鈹可致小鼠肝臟組織總DNA 甲基化水平升高及p53、c－fos、c－jun基因啟動(dòng)子區(qū)CpG 島甲基化［24］。以上的研究同時(shí)還表明，環(huán)境化合物污染對(duì)親代DNA 甲基化的影響可傳遞給子代。

4 環(huán)境化學(xué)污染物影響DNA 甲基化的機(jī)制

DNA 甲基化作用是由DNMTs以及與之相結(jié)合的蛋白復(fù)合體來(lái)完成的。DNMTs是環(huán)境化學(xué)污染物引起DNA 甲基化作用的重要靶點(diǎn)。環(huán)境化學(xué)污染物可通過(guò)干擾DNMTs的表達(dá)或與DNMTs直接結(jié)合抑制其活力；化學(xué)物－DNA 復(fù)合物的形成干擾DNMTs的催化功能等方式來(lái)影響DNA 的甲基化狀態(tài)。研究顯示二氫楊梅素能夠在一定程度上降低DNMT1 mRNA 的表達(dá)水平，而抑制DNMTs的活性［25］。重金屬鎘與色氨酸殘基結(jié)合，抑制DNMTs與DNA 的結(jié)合，改變DNMTs的催化活性［16］。甲基亞硝基脲（MNU）能與DNA 結(jié)合，使DNA 發(fā)生烷基化，阻抑DNMTs的催化活性［26］。

5 展望

據(jù)估計(jì)80%～90%的腫瘤的發(fā)生與環(huán)境因素有關(guān)，而環(huán)境污染對(duì)健康的危害主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期低劑量接觸所造成的致突變、致癌、致畸作用，因此環(huán)境污染特別是環(huán)境化學(xué)污染引起的腫瘤問(wèn)題是愈來(lái)愈受到研究者的關(guān)注。由于醫(yī)療水平的限制，導(dǎo)致大多數(shù)的腫瘤很難被早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，而這正是腫瘤治療的關(guān)鍵。因此迫切需要尋找出能預(yù)測(cè)環(huán)境污染物暴露和疾病發(fā)生早期的標(biāo)記物；加強(qiáng)環(huán)境化學(xué)污染的接觸水平、毒性作用機(jī)制的研究，尋找新型分子生物標(biāo)志，是腫瘤預(yù)防和治療的研究熱點(diǎn)。

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