李致玲 李桂香

1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，甘肅蘭州 730030

惡性腫瘤是一種對(duì)人類健康危害極大的常見(jiàn)病，據(jù)統(tǒng)計(jì)2009年惡性腫瘤已經(jīng)超越心腦血管疾病，排到了我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位[1]。其中消化道腫瘤的死亡率占惡性腫瘤總死亡率的50%左右[2]。自1865年Trousseau 首先提出惡性腫瘤患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)之后，人們對(duì)凝血系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了廣泛而深入的研究[3]。最新研究資料表明,多發(fā)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和并發(fā)血栓性疾病是惡性腫瘤患者兩大主要死因,特別是晚期患者更加突出[4],血栓形成已成為惡性腫瘤患者第二位常見(jiàn)死因[5]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者凝血指標(biāo)PT（凝血酶原時(shí)間）、APTT（部分凝血活酶時(shí)間）、PLT（血小板）、FIB（纖維蛋白原）、D-二聚體及凝血因子Ⅶ、Ⅷ、組織因子（TF）水平較正常對(duì)照組明顯升高，尤其在晚期患者中這些指標(biāo)的變化更為明顯[6]。此次就消化道腫瘤合并凝血功能異常的預(yù)防，臨床表現(xiàn)、形成的機(jī)理和治療等各個(gè)方面進(jìn)行了綜合的描述。

1 凝血異常的主要機(jī)制

腫瘤患者凝血功能異常的機(jī)制比較復(fù)雜，如發(fā)生蛋白代謝異常，急性炎癥反應(yīng)，細(xì)胞壞死，血流動(dòng)力學(xué)改變(如臥床導(dǎo)致血流減慢) 一般因素都有助于凝血的激活，腫瘤細(xì)胞特殊的促凝機(jī)制是比較關(guān)鍵的因素。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多種途徑影響止凝血系統(tǒng)的功能，一是腫瘤細(xì)胞本身的活性，包括纖維蛋白溶解活性、促凝活性(PCAs)及組織因子、分泌黏蛋白、腫瘤壞死因子(TNF) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 活性;二是直接與其他血細(xì)胞相互作用，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板等打破了促凝與抗凝之間的平衡，導(dǎo)致凝血功能異常。

TF（組織因子，凝血因子Ⅲ）是外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)者，與FⅦ結(jié)合后引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),在正常生理性止血中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)FⅦ與T F 還與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管生成以及預(yù)后、分化等密切相關(guān)，Ozturk 等[7]、張仁華[8]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者血漿TF 水平顯著高于健康對(duì)照組，且與Dukes 分期呈正相關(guān)。潘學(xué)誼[9]等研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者血漿中凝血因子FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平較正常對(duì)照組明顯升高,且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組較未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組升高明顯。湯堅(jiān)強(qiáng)[10]等研究發(fā)現(xiàn)大腸癌組織高表達(dá)FⅦ，姚一蕓[11]、鄒麗芳[12]等研究發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者血漿中TF、FIB、tPA（組織型纖溶酶原激活物）血漿濃度均高于正常對(duì)照，且FIB 含量升高與腫瘤的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，說(shuō)明腫瘤患者存在著血液高凝狀態(tài)。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 血栓前狀態(tài)

血栓前狀態(tài)(prethrombotic state,PTS)又稱血液高凝狀態(tài)(hypercoagulable state,HCS),是一種由多種因素引起的止血、凝血，抗凝系統(tǒng)失調(diào)的病理過(guò)程，容易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)變化。

2.2 血栓的形成

不同的隨栓塞部位有著不同的表現(xiàn),如有胸悶、惡心、嘔吐、氣短、腹痛、腹脹等通常要考慮內(nèi)臟是否有血栓栓塞。常見(jiàn)的有肢體疼痛、腫脹、皮膚溫度的變化、反復(fù)發(fā)作的游走性無(wú)菌性血栓性靜脈炎以及動(dòng)脈搏動(dòng)減弱多為肢體血栓的臨床表現(xiàn)。

3 預(yù)防與治療

3.1 預(yù)防

惡性腫瘤患者凝血功能的異常是繼發(fā)性的改變,血栓前的狀態(tài)更容易形成癌栓,從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫的攻擊以及機(jī)械性的損傷,血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害、毛細(xì)血管的阻塞,使其更容易造成癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、黏附和轉(zhuǎn)移。所以在臨床上應(yīng)該進(jìn)一步提高監(jiān)測(cè)的水平。PLT、PT、TT、APTT、D-二聚體水平是比較常用的檢測(cè)指標(biāo)，CT、B 超、MRI 對(duì)高凝狀態(tài)的診斷意義很小，通常要依靠血管造影、超聲多普勒等方法對(duì)靜脈中的血栓進(jìn)行診斷。

3.2 治療

一般在惡性腫瘤患者凝血功能正常的情況下不需要進(jìn)行預(yù)防性的抗凝治療。當(dāng)凝血功能異常時(shí),因?yàn)榭鼓委熡锌赡軐?dǎo)致出血，到目前為止預(yù)防性抗凝治療的必要性還沒(méi)有定論，血栓形成一旦被確診就必須進(jìn)行抗凝治療。Zangari M 等[14]、Marchena PJ等[15]、高玉花等[16]一致認(rèn)為惡性腫瘤合并肺栓塞患者應(yīng)根據(jù)患者病情積極行溶栓或抗凝治療可提高患者預(yù)后。臨床上對(duì)于存在危險(xiǎn)因素、尤其是同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素的病例，應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防和及時(shí)識(shí)別PE(肺栓塞)的意識(shí)，注意其中部分人存在隱藏的危險(xiǎn)因素[17]。

綜上所述,消化道腫瘤患者通常處于血栓前狀態(tài),表現(xiàn)為多種凝血和纖溶指標(biāo)異常,而凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂又會(huì)促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。因此,動(dòng)態(tài)持續(xù)觀察患者凝血和纖溶系統(tǒng)分子標(biāo)志物水平的改變,對(duì)血栓形成高?；颊呒霸邕M(jìn)行藥物性干預(yù),不僅可以延長(zhǎng)患者生命還能降低死亡率。

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