翟鐵偉 丁恩峰 高海燕

（1.國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，北京 100061；2.英國施達(dá)化學(xué)集團(tuán)公司中國代表處，河北石家莊 050031；3.北京賽銘醫(yī)藥科技有限公司，北京 100054）

1 概述

《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（2012 年修訂版）已經(jīng)在2013年2月份頒布，并將于2013年6月1日開始實(shí)施。新版GSP 對(duì)中國藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品經(jīng)營企業(yè)都提出了很高的要求，例如：引入風(fēng)險(xiǎn)管理概念，引入現(xiàn)代質(zhì)量體系建設(shè)，要求實(shí)施計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證，要求實(shí)施冷鏈驗(yàn)證等。這部新版GSP 必將對(duì)中國藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品經(jīng)營企業(yè)產(chǎn)生巨大和深遠(yuǎn)的影響。藥品經(jīng)營企業(yè)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證問題，盡管在某些中國藥品經(jīng)營企業(yè)已有涉及，但是很多企業(yè)理解不全面或者不深刻。筆者匯集并分析了關(guān)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證相關(guān)法規(guī)和指南，進(jìn)行系統(tǒng)研究，撰寫此文希望為中國藥品企業(yè)提供借鑒和幫助[1]。

目前，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)在中國藥品行業(yè)應(yīng)用很廣，有些企業(yè)用于財(cái)務(wù)，有些企業(yè)用于生產(chǎn)工藝或者設(shè)備控制，有些企業(yè)用于倉儲(chǔ)數(shù)據(jù)管理，有些企業(yè)用于QC 分析數(shù)據(jù)的控制。根據(jù)ISPE GAMP5 的指南要求，只要一個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)患者健康、數(shù)據(jù)完整性和產(chǎn)品質(zhì)量中一方面產(chǎn)生影響，就應(yīng)該被驗(yàn)證。一般而言，在GSP 實(shí)施過程中，財(cái)務(wù)部門的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)不被提出過多要求，而倉儲(chǔ)、質(zhì)量部門的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)需要被驗(yàn)證。

2 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)定義和分類

在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證法規(guī)形成過程中，對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)定義范圍是不同的。根據(jù)EDQM（OMCL Guideline on Validation of Computerised Systems）指南，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的定義是：計(jì)算機(jī)硬件部分和一套軟件程序組合在一起發(fā)揮作用，協(xié)同起來發(fā)揮一項(xiàng)特定功能或者一組 特 定 功 能。（Computer system: Computer hardware components assembled to perform in conjunction with a set of software programes, which are collectively designed to perform a specific function or group of functions.）[2]。

而對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，根據(jù)ISPE 的GAMP5 指南，定義是：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是廣義的系統(tǒng)范圍，包括但不限于自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備、自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、過程控制和過程分析、制造執(zhí)行、實(shí)驗(yàn)室信息管理、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理、警戒和文件管理系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)包括硬件、軟件和網(wǎng)絡(luò)組件，再加上控制功能和相關(guān)文件[3]。

表 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)軟件程序分類表

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中軟件分類的結(jié)果在不同歷史時(shí)期是不同的。目前制藥行業(yè)普遍認(rèn)可的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中的軟件程序分類是依據(jù)ISPE GAMP5 指南確定的。下表給出了計(jì)算機(jī)系統(tǒng)軟件程序分類的對(duì)比情況[3-4]。

ISPE GAMP5 指南，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的硬件分為二大類[3]。

類別1：標(biāo)準(zhǔn)硬件組件

制藥公司使用的大部分硬件都屬于此類硬件，來自供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)。

類別2：定制的內(nèi)置硬件組件

此類硬件一般是標(biāo)準(zhǔn)組件的補(bǔ)充和延伸。

3 風(fēng)險(xiǎn)管理在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證中的應(yīng)用

ISPE GAMP5 指南針對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)采用風(fēng)險(xiǎn)管理，建議采用如下步驟進(jìn)行：

步驟1 實(shí)施最初風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定對(duì)系統(tǒng)的影響

——初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)是理解業(yè)務(wù)流程、用戶需求、法規(guī)要求和系統(tǒng)功能；

——評(píng)估應(yīng)該包括確定系統(tǒng)是否受GXP 相關(guān)法規(guī)管理；

——初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，可以確認(rèn)是否進(jìn)行后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)管理步驟，前提是風(fēng)險(xiǎn)處于可以接受水平；

——應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和對(duì)系統(tǒng)影響來決定后續(xù)投入的水平、正式化程度和文件化程度；

步驟2 識(shí)別系統(tǒng)對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能

需要根據(jù)步驟1 收集的信息，結(jié)合相關(guān)規(guī)范，考慮系統(tǒng)分類來確定系統(tǒng)對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能。

步驟3 實(shí)施功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別控制措施

功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法分為2 個(gè)階段：

——以對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴(yán)重性為縱軸，故障發(fā)生概率為橫軸，得出風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)；

——以風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為縱軸，以故障發(fā)生的可檢測性為橫軸，得出風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)；

參見下圖圖示。

◆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的作用和意義包括如下方面：

——評(píng)估結(jié)果有利于企業(yè)把資源集中于高風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)的方面；

——由于不同公司或者不同業(yè)務(wù)流程不同，結(jié)果可能不同；

——方法的成功應(yīng)用取決于流程的認(rèn)識(shí)程度和評(píng)分能力；

圖 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)圖示

——功能影響因系統(tǒng)所處環(huán)境，可能結(jié)果差異很大；例如：API 合成實(shí)驗(yàn)室儀器故障和制劑檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室儀器故障，對(duì)于患者安全影響差距甚大；

——企業(yè)應(yīng)該把關(guān)注點(diǎn)放在嚴(yán)重性方面，可以把較少的資源放在可能性和可檢測性方面。

◆識(shí)別控制措施包括如下方面：

——修改流程設(shè)計(jì)；

——修改系統(tǒng)設(shè)計(jì)；

——應(yīng)用外部程序；

——提高規(guī)范的詳細(xì)程度和正式程度；

——增加設(shè)計(jì)審查的次數(shù)和詳細(xì)程度；

——增加驗(yàn)證范圍和嚴(yán)格程度。

在這里要額外提醒，通過修改設(shè)計(jì)來消除風(fēng)險(xiǎn)是最理想的方法。

步驟4 實(shí)施并核實(shí)恰當(dāng)?shù)目刂拼胧?/p>

對(duì)步驟3 確定的控制措施進(jìn)行實(shí)施和核實(shí)；通過驗(yàn)證活動(dòng)證明控制措施在風(fēng)險(xiǎn)降低上是有效的。

步驟5 審查風(fēng)險(xiǎn)控制措施和監(jiān)控控制措施

審查過程，還應(yīng)該考慮：

——之前未被識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)是否存在；

——之前被識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)是否已經(jīng)消除；

——與危害相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是否不再可接受；

——如果法規(guī)和目的用途發(fā)生變更，原始評(píng)估是否有效。

4 供應(yīng)商的管理在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證中的作用

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的采購、轉(zhuǎn)移、驗(yàn)收、驗(yàn)證、維護(hù)和使用都涉及非常專業(yè)的知識(shí)。鑒于大部分制藥企業(yè)工作人員的計(jì)算機(jī)知識(shí)有限，或者僅限于日常操作和簡單功能的使用，因此，在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)整個(gè)生命周期的各個(gè)階段，都需要或多或少的得到供應(yīng)商的支持和相關(guān)培訓(xùn)服務(wù)。因此，優(yōu)秀的供應(yīng)商是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)正常發(fā)揮功能的保障和基礎(chǔ)。

下面將結(jié)合供應(yīng)商管理的相關(guān)方面，闡釋供應(yīng)商管理的要點(diǎn)問題。

4.1 供應(yīng)商審計(jì)的必要性

——用戶期望計(jì)算機(jī)系統(tǒng)達(dá)到他們所要求的性能和標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)供應(yīng)商有審計(jì)要求；

——供應(yīng)商審計(jì)已是業(yè)務(wù)流程中的一部分；

——在軟件開發(fā)過程中，供應(yīng)商的工作構(gòu)成了系統(tǒng)的質(zhì)量和完整性；而對(duì)于某些特殊項(xiàng)目，用戶隨后不可能再進(jìn)行完善和開發(fā)，需要把質(zhì)量控制環(huán)節(jié)前移；

——法規(guī)方的要求；

——也是業(yè)務(wù)互動(dòng)和發(fā)展、溝通的環(huán)節(jié)之一。

4.2 供應(yīng)商審計(jì)流程

一個(gè)完整的計(jì)算機(jī)供應(yīng)商審計(jì)流程包括如下環(huán)節(jié)和步驟：

——基于風(fēng)險(xiǎn)決定計(jì)算機(jī)及系統(tǒng)供應(yīng)商評(píng)估方式；——進(jìn)行基礎(chǔ)評(píng)估，并決定隨后的審計(jì)類型；

——對(duì)審計(jì)過程形成書面報(bào)告；

——根據(jù)報(bào)告，決定后續(xù)審計(jì)情況；

——接受或者拒絕供應(yīng)商。

4.3 供應(yīng)商審計(jì)方式

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的供應(yīng)商千差萬別，有信譽(yù)良好、市場占有率很大的國際大公司，也有剛發(fā)展創(chuàng)業(yè)的小型公司。針對(duì)不同的供應(yīng)商，可以確定不同的審計(jì)方式。

——基于市場基礎(chǔ)信息進(jìn)行審計(jì)，這種方式一般適用于國際國內(nèi)知名的大公司；

——郵政審計(jì)，只要適用于信譽(yù)較好，或者已經(jīng)有多次業(yè)務(wù)合作的公司；

——現(xiàn)場審計(jì)，主要適用于初次合作，或者通過市場調(diào)研信息了解不多的供應(yīng)商。

——聯(lián)合審計(jì)，主要適用于小型用戶；自身審計(jì)資源不多，因此需要借助獨(dú)立第三方專業(yè)審計(jì)公司來執(zhí)行審計(jì)任務(wù)。

5 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證流程

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證工作，是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理整個(gè)生命周期內(nèi)的一部分。一般而言，計(jì)算機(jī)在供應(yīng)商供貨以后，經(jīng)過用戶和供應(yīng)商聯(lián)合測試和驗(yàn)收，如果各項(xiàng)結(jié)果符合雙方協(xié)議確定的標(biāo)準(zhǔn)，就可以開展計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證工作了。

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證，也可以像其他設(shè)備儀器一樣，分為設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。當(dāng)然，根據(jù)ISPE GAMP5 指南要求，不同分類的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證任務(wù)的深度和廣度是不同的。例如：對(duì)于第一類計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)（基礎(chǔ)操作系統(tǒng)軟件），只需要進(jìn)行簡單的安裝確認(rèn)即可。而對(duì)于復(fù)雜的第五類軟件系統(tǒng)，應(yīng)該進(jìn)行全面的系統(tǒng)驗(yàn)證。本文下面描述的驗(yàn)證流程，主要針對(duì)第五類計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)和硬件組合（即客戶定制軟件）。

5.1 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）

在設(shè)計(jì)確認(rèn)階段，這是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證的第一個(gè)階段，也是很多技術(shù)信息從供應(yīng)商向用戶轉(zhuǎn)移的第一個(gè)階段。在這個(gè)階段需涉及的活動(dòng)包括：

——URS 的起草和落實(shí)；

——供應(yīng)商選擇和評(píng)估；

——合作協(xié)議的簽署，質(zhì)量部門要積極參與和審核工作；

——各類技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的確定；

——內(nèi)部驗(yàn)證小組的組成等；

——供應(yīng)商審計(jì)流程和審計(jì)方案的起草。

在設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）階段涉及的文件包括如下文件：

——URS 用戶需求規(guī)范；

——FS 功能規(guī)范；

——委托合作協(xié)議；

——審計(jì)方案；

——審計(jì)報(bào)告；

——供應(yīng)商綜合評(píng)估報(bào)告。

5.2 安裝確認(rèn)（IQ）

這是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)硬件到達(dá)用戶，開始安裝而展開的確認(rèn)工作，涉及如下的的活動(dòng)：

——計(jì)算機(jī)系統(tǒng)硬件的安裝工作；

——計(jì)算機(jī)系統(tǒng)軟件的安裝工作；

——輔助系統(tǒng)的安裝和檢查工作；

——人員培訓(xùn)工作；

——儀表檢驗(yàn)工作；

——文件歸檔工作；

——SOP 起草安排工作。

安裝確認(rèn)（IQ）涉及的文件包括如下文件：

——DQ 階段報(bào)告的審核；

——安裝圖紙；

——各類隨機(jī)文件的整理歸檔；

——儀表校驗(yàn)記錄和校驗(yàn)證書；

——培訓(xùn)記錄；

——SOP 草案。

5.3 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

這個(gè)階段是計(jì)算機(jī)主體設(shè)備或者和相關(guān)機(jī)器設(shè)備聯(lián)合運(yùn)行的階段，涉及的相關(guān)活動(dòng)如下：

——儀表檢驗(yàn)工作核實(shí)；

——人員培訓(xùn)工作核實(shí)；

——操作SOP 審核和批準(zhǔn)；

——計(jì)算機(jī)系統(tǒng)自身運(yùn)行；

——簡單聯(lián)機(jī)運(yùn)行（空車試運(yùn)行）。

運(yùn)行確認(rèn)（OQ）涉及的文件如下：

——儀表檢驗(yàn)記錄和校驗(yàn)證書；

——培訓(xùn)記錄；

——已經(jīng)批準(zhǔn)的系統(tǒng)操作SOP；

——系統(tǒng)自身運(yùn)行記錄；

——聯(lián)機(jī)運(yùn)行記錄；

——偏差情況記錄。

5.4 性能確認(rèn)（PQ）

這是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證的最后階段，也是評(píng)估計(jì)算機(jī)系統(tǒng)是否滿足目的用途的關(guān)鍵階段。這個(gè)階段可能涉及的活動(dòng)包括：

——儀表校驗(yàn)；

——人員培訓(xùn)；

——SOP 審核和批準(zhǔn)；

——聯(lián)機(jī)運(yùn)行；采用真實(shí)物料/樣品，考察計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)工藝設(shè)備或者分析儀器的控制能力。在聯(lián)機(jī)運(yùn)行階段，需要計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和所服務(wù)的機(jī)器聯(lián)合運(yùn)行，并盡量采用真實(shí)物料來一起運(yùn)行。例如：一個(gè)控制凍干機(jī)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，在性能確認(rèn)（PQ）階段，就應(yīng)該和凍干機(jī)的凍干工藝一起運(yùn)行測試，以評(píng)估計(jì)算機(jī)系統(tǒng)是否可以滿足控制凍干工藝的目的。

性能確認(rèn)（PQ）階段可能涉及的文件包括：

——儀表校驗(yàn)記錄和證書；

——人員培訓(xùn)記錄；

——聯(lián)機(jī)運(yùn)行記錄；

——QC 涉及的批準(zhǔn)的SOP，也包括前面核實(shí)的相關(guān)SOP。

5.5 再驗(yàn)證工作

對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，再驗(yàn)證管理類似于其他系統(tǒng)。一般分為定期再驗(yàn)證和變更性再驗(yàn)證。

定期再驗(yàn)證：系統(tǒng)沒有變更，為了避免系統(tǒng)運(yùn)行產(chǎn)生漂移而進(jìn)行的定期驗(yàn)證活動(dòng)；多采取同步驗(yàn)證方式。

變更再驗(yàn)證：如果變更發(fā)生，根據(jù)變更的影響程度和風(fēng)險(xiǎn)分析，決定驗(yàn)證的廣度和深度。

6 小結(jié)

綜上所述，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的調(diào)研、采購、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證、日常管理和再驗(yàn)證等工作對(duì)于藥品經(jīng)營企業(yè)，都是一個(gè)嶄新的技術(shù)話題，需要藥品經(jīng)營企業(yè)選擇精干業(yè)務(wù)人員負(fù)責(zé)，才可以做好。另外，在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的供應(yīng)商選擇、協(xié)議簽署、后續(xù)維護(hù)、人員培訓(xùn)方面都應(yīng)該仔細(xì)計(jì)劃和布置，才可以讓計(jì)算機(jī)系統(tǒng)更好的企業(yè)服務(wù)。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局，藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（2012 年修訂版）[S].

[2] EDQM, OMCL Guideline on Validation of Computerised Systems [S].

[3] ISPE, Good automated manufacturing practice, version 5[M].

[4] ISPE, Good automated manufacturing practice, version 4[M].