劉曉來,王 磊

(1. 沈陽醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院，遼寧 沈陽 110031；2. 解放軍第463醫(yī)院，遼寧 沈陽 110042)

血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與精神分裂癥的相關(guān)性研究

劉曉來1,王 磊2

(1. 沈陽醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院，遼寧 沈陽 110031；2. 解放軍第463醫(yī)院，遼寧 沈陽 110042)

目的 探討神經(jīng)分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與患者癥狀和認(rèn)知功能的關(guān)系。方法 選取精神分裂癥患者86例，檢測治療前1個(gè)月及治療4周后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)濃度，采用威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)評(píng)定患者治療前后的執(zhí)行能力；評(píng)估患者精神癥狀應(yīng)用陽性和陰性癥狀量表( PANSS) 。對(duì)照組選取94例正常人，檢測BDNF和WCST。結(jié)果 患者組治療前血清BDNF明顯低于對(duì)照組，治療后患者組血清BDNF治療前有所升高，但是與對(duì)照組比較無顯著性差異。治療后，患者組PANSS評(píng)分有所下降，WCST有所提高，但仍低于對(duì)照組?；颊叩腻e(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)目及非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)目明顯多于正常人?；颊呓M血清BDNF濃度與PANSS總分無顯著相關(guān)性。結(jié)論 血清BDNF能夠明顯反映精神分裂癥患者的病情輕重程度；干預(yù)治療后患者血清BDNF濃度明顯升高。

精神分裂癥；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子;陽性和陰性癥狀量表；威斯康星卡分類測驗(yàn)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( BDNF)能夠影響神經(jīng)元，通過神經(jīng)元的可塑性來影響神經(jīng)，起到對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用，在人的大腦中，海馬等部位跟人的認(rèn)知作用息息相關(guān)。因此，BDNF在該部位對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用顯得尤為重要。精神分裂癥患者血清BDNF水平較正常人低，原因可能是因?yàn)榛颊叩恼J(rèn)知功能受損，導(dǎo)致BDNF呈現(xiàn)低水平狀態(tài)。當(dāng)今大多數(shù)學(xué)者研究證明通過藥物干預(yù)，可以有效地提高精神分裂患者的BDNF水平，所以也認(rèn)為BDNF是一個(gè)精神分裂是否好轉(zhuǎn)的指標(biāo)[2]，但是也有很多相關(guān)報(bào)道指出當(dāng)精神分裂患者長期服用抗精神分裂藥物，患者的血清BDNF卻呈現(xiàn)下降趨勢[3]。本文旨在通過臨床試驗(yàn)，對(duì)精神分裂患者治療前后BDNF與患者認(rèn)知功能進(jìn)行比較研究，探討B(tài)DNF與臨床癥狀之間的相關(guān)性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年12月—2013年12月解放軍第463醫(yī)院精神科收入院的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)[4]： ①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV) 中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2名以上高年資醫(yī)師確診；②年齡18～60歲；③處于精神分裂癥急性期，陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥70分；④入組前4周內(nèi)未使用過抗精神病藥物；⑤入組前 6 個(gè)月內(nèi)未接受過改良電抽搐治療(MECT)；⑥患者監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神障礙者；②合并酒精或藥物依賴者；③合并重要臟器嚴(yán)重疾病者；④妊娠或哺乳期婦女。共納入86例患者，年齡22～57(31.55±12.17)歲，其中男38例，年齡18～57(30.16±12.09)歲；女48例，年齡29～51(23.51±18.77)歲。患者受教育年限5～18 a,平均6.32 a；精神分裂病程為0.3～24 a，平均3.13 a。對(duì)照組96例BDNF源于我市正常人群樣本庫，入組標(biāo)準(zhǔn)[5]:①年齡 18 ～60 歲；②既往無精神疾患史；③同意作為數(shù)據(jù)庫樣本。排除標(biāo)準(zhǔn): ①合并重要臟器嚴(yán)重疾病者；②使用影響認(rèn)知功能的藥物者；③妊娠或哺乳期婦女。96例均為健康的正常人群，年齡19～67(34.18±10.85)歲。

1.2 治療方法 對(duì)患者組予以單一種抗精神分裂藥物治療，其中利培酮33例，最大劑量3～6 mg/d；奧氮平26例，最大劑量15～20 mg/d；阿立哌唑27例，最大劑量15～25 mg/d。治療時(shí)間為4周。在治療過程中，2周內(nèi)給予達(dá)到最低治療劑量，根據(jù)患者的反應(yīng)而相應(yīng)調(diào)整劑量。在藥物治療期間，不予電擊治療。對(duì)照組不予治療。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)患者的一般資料、執(zhí)行功能、精神癥狀等資料進(jìn)行收集、整理，患者的執(zhí)行功能與精神癥狀均在收集前后進(jìn)行評(píng)估。執(zhí)行功能評(píng)估：治療前和第 4 周末分別評(píng)定1次，采用威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST，96張卡片) 計(jì)算機(jī)版(湖南日日新電腦公司)，選擇項(xiàng)目為完成分類數(shù)、錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)[6]。癥狀評(píng)估：治療前后采用 PANSS 總分評(píng)定患者的精神癥狀，以治療后 PANSS 減分率評(píng)定臨床療效。血清BDNF濃度測定：患者組分別在治療前及治療后第 4 周末晨起空腹抽取靜脈血5 mL，置于促凝管中，0 ℃條件下，3 200 r/min離心20 min后，抽取血清 1 mL 于-80 ℃ 低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法統(tǒng)一對(duì)血清標(biāo)本進(jìn)行檢測。

2 結(jié) 果

2.1 血清BDNF濃度及PANSS總分比較 治療前各患者組血清BDNF濃度顯著低于對(duì)照組(P均<0.01)，治療后各患者組BDNF水平顯著升高(P均<0.05)，與對(duì)照組比較無顯著性差異(P均>0.05)。經(jīng)LDS分析，各對(duì)應(yīng)亞組BDNF水平無顯著性差異(P>0.05)?；颊呓M各亞組PANSS總分治療前后比較有顯著性差異(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組WCST比較 見表2。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，患有精神分裂的患者血清BDNF濃度在發(fā)病時(shí)明顯呈下降趨勢，且明顯低于正常人群。精神分裂患者經(jīng)過4周的藥物治療后，BDNF 濃度能夠顯著升高，但是BDNF 濃度與藥物的療效以及藥物的分類之間沒有顯著性差異。當(dāng)今的大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，BDNF對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用是通過增強(qiáng)神經(jīng)可塑性實(shí)現(xiàn)的，當(dāng)患者體內(nèi)的BDNF減少時(shí)，這種保護(hù)作用即有所下降[7-9]。但是BDNF不能單純考慮量的變化，還應(yīng)該聯(lián)合物質(zhì)變化以及其特異性受體 TrkB 表達(dá)的異常。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)精神分裂患者的研究，發(fā)現(xiàn)患者在發(fā)病時(shí)的認(rèn)知功能受到損傷，經(jīng)過單一藥物治療4周后，患者的認(rèn)知功能有了很大的提高，但是跟正常人群相比仍然有比較大的差異。這個(gè)結(jié)果同當(dāng)今流傳的大多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)一致[10-11]，一般認(rèn)為患者患有精神分裂后，在首次發(fā)病時(shí)認(rèn)知功能已經(jīng)有所下降，隨著病情的加重，患者的認(rèn)知功能有逐漸下降的趨勢，但是也有研究發(fā)現(xiàn)早期患者的認(rèn)知功能與正常人群的認(rèn)知功能沒有顯著性差異[12]。對(duì)于精神分裂癥的核心癥狀，普遍認(rèn)為認(rèn)知功能的損害成為一個(gè)公認(rèn)的共識(shí)。但是認(rèn)知功能不是特別具體，給當(dāng)前研究人員帶來了各種各樣的困難。WCST對(duì)于精神分裂來說，是一個(gè)比較成熟的評(píng)估工具，結(jié)果較可靠。如果要對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行全面的評(píng)估，在將來的工作中，筆者對(duì)需要引入更多的檢測方法?；诖它c(diǎn)，筆者對(duì)患者的WCST評(píng)分與BDNF濃度之間的相關(guān)性作了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者組 WCST四項(xiàng)指標(biāo)的改善程度與血清 BDNF 濃度變化之間無顯著相關(guān)性，但是WCST指標(biāo)卻與BDNF的濃度呈相關(guān)性，即治療前神經(jīng)認(rèn)知功能越好，治療后血清濃度升幅越大。研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)分裂癥患者治療前 BDNF 濃度與 WCST 各指標(biāo)不相關(guān)，但是在通過單一抗精神分裂藥治療4周后，發(fā)現(xiàn)BDNF濃度與WCST卻呈負(fù)相關(guān)，與其中的持續(xù)錯(cuò)誤呈正相關(guān)。目前大量的研究已經(jīng)證明BDNF對(duì)神經(jīng)的可塑性，在改善認(rèn)知功能的同時(shí)，患者BDNF值也逐漸接近正常；BDNF 水平的提升與患者認(rèn)知功能、社會(huì)功能及生活質(zhì)量的改善直接相關(guān)[13-14]。但是 BDNF 與認(rèn)知功能之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，長期住院的患者中血清 BDNF 濃度甚至高于正常對(duì)照，但這些患者卻長期留院不能回歸社會(huì)，可見BDNF水平提高與癥狀和認(rèn)知功能的改善并不完全同步[15]。血清BDNF 濃度變化相對(duì)獨(dú)立于精神分裂癥的癥狀和認(rèn)知功能的變化[16]。本研究入組的患者臨床上以陽性癥狀為主，未能納入長期住院的慢性患者及門診緩降期患者，隨訪時(shí)間也較短，故研究結(jié)果不能反映精神分裂癥整體狀況。另外正常對(duì)照組中愿意同時(shí)做WCST 測驗(yàn)并提供血樣者過少，也是本研究的一大缺憾。本文研究結(jié)果需要進(jìn)一步重復(fù)和證實(shí)。

表1 2組血清BDNF濃度及PANSS 總分比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.01；②與治療前比較，P<0.05。

表2 2組WCST結(jié)果比較，分)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.05;③與治療前比較，P<0.01。

[1] Lewin GR,Barde YA. Physiology of the neurotrophins[J]. Annu Rev Neurosc,1996,19(2):289

[2] Altar CA. Neurotrophins and depression[J]. Trends Pharmacol Sci,1999,20(2):59

[3] Hyman C,Hofer M,Barde YA,et al. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra[J]. Nature,1991,350(3):230

[4] Guillin O,Diaz J,Carroll P,et al. BDNF controls dopamine D3 reexpression and triggers behavioural sensitization[J]. Nature,2001,411(5):86

[5] 譚云龍,周東豐,鄒義壯,等. 精神分裂癥遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者血清腦源性營養(yǎng)因子水平研究[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志,2004,30(5):332

[6] Toyooka K,Asama K,Watanabe Y,et al. Decreased levels ofbrain-derived neurotrophic factor in serum ofchronic schizophrenic patients[J]. Psychiatry Res,2002,110(3):249

[7] Shimizu E,Hashimoto K,Watanabe H,et al. Serum brain-derivedneurotrophic factor (BDNF) levels in schizophrenia are indistinguish-able from controls[J]. NeurosciLett,2003,351(2):111

[8] Weickert CS,Hyde TM,Lipska BK,et al. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex ofpatientswith schizophrenia[J]. MolPsychiatry,2003,8(6)：592

[9] Lipska BK,Khaing ZZ,Weickert CS,et al BDNF mRNA expressions in rathippocampus and prefrontal cortex: effects of neonatalventral hippocampal damage and antipsychotic drugs[J]. Eur J Neurosc,i2001,14(1):135

[10] Engelucci F,Mathe AA,Aloe L. Brain-derived neurotrophic factor and tyrosine kinase receptor TrkB in ratbrain are significantly altered after haloperidol and risperidone administration[J]. J Neurosci Res,2000,60(7):783

[11] 保羅·薩加德. 病因何在——科學(xué)家如何解釋疾病[M]. 劉學(xué)禮，譯. 上海:上?？萍冀逃霭嫔?2001:25

[12] 沈漁邨. 精神病學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:83

[13] Engel GL. The need for a new medical model:a challenge for biomedicine[J]. Science,1997，196:129-136

[14] Engel GL. The clinical application of the biopsychosocial model[J]. Am J Psych,1980,137:535-544

[15] Durand VM，Barlow DH. 異常心理學(xué)基礎(chǔ)[M]. 張寧，譯. 西安:陜西師范大學(xué)出版社,2005:35

[16] Bennett P. 異常與臨床心理學(xué)[M]. 陳傳峰,譯. 北京:人民郵電出版社,2005:23

Study on correlation between brain-derived neurotrophic factor and schizophrenia

Liu Xiaolai1, Wang Lei2

(1.Shenzhou Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Shenyang 110031, Liaoning, China; 2.The 463rd Hospital of PLA, Shenyang 110042, Liaoning, China)

Objective It is to approach the relation of serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level with symptoms and cognitive function in schizophrenia patients. Methods 86 patients with schizophrenia were selected to detect the BDNF levels at a month before treatment and four weeks after treatment, to the anti-psychotic drugs after 4 weeks. The ability of perform before and after treatment was assessed by Wisconsin Card Sorting Test (WCST); and the psychiatric symptoms was assessed by positive and negative symptom scale applications (PANSS). 94 health adult were selected to detect BDNF and WCST for control. Results Before treatment, the level of serum BDNF in patient group was significantly lower than that in control group, and it was increased after treatment in patient group after treatment, there was no significant different between patient group and control group. After treatment, the PANSS score was decreased; and WCST score was improved, but it was still lower than that of the control group. The results answered a few mistakes, sustained and non-sustained number of errors was significantly more than the control group. There was no significant correlation between serum BDNF level and PANSS total score.Conclusion Serum BDNF can obviously reflect severity of the disease in patients with schizophrenia, and serum BDNF level is significantly increased after intervention.

schizophrenia; brain-derived neurotrophic factor; positive and negative symptom scale applications; Wisconsin Card Sorting Test

劉曉來，女，副主任醫(yī)師，主要從事精神病學(xué)專業(yè)臨床教學(xué)及科研工作。

遼寧省科學(xué)技術(shù)社會(huì)發(fā)展攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(2012225020)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.15.005

R749.3

A

1008-8849(2014)15-1609-03

2013-12-15