鈕小玲 郭桂梅 朱 珍 王 平 郝 勝 黃文彥

·病案報(bào)告·

兒童原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎1例病例報(bào)告

鈕小玲1郭桂梅1朱 珍2王 平1郝 勝1黃文彥1

1 病例資料

男，1歲2個(gè)月，因“上肢活動減少1個(gè)月，抽搐1次”主訴就診?；純翰〕讨袩o外傷史。于2013年9月6日收入上海市兒童醫(yī)院(我院)神經(jīng)內(nèi)科病房。

圖1為患兒起病后的癥狀、體征、診斷和治療等重要臨床信息時(shí)間軸。

圖1 本文病例重要臨床信息時(shí)間軸

患兒出生時(shí)無搶救、窒息史，生后予母乳喂養(yǎng)至6個(gè)月，逐步添加輔食，目前奶粉及軟食喂養(yǎng)為主?；純荷?月齡能抬頭，6月齡能獨(dú)坐，9月齡能扶站，12月齡能獨(dú)站片刻，家庭成員均體健，無相關(guān)疾病家族史。

入院查體：頭顱無畸形，頸無抵抗，雙眼瞼無下垂，口角、鼻唇溝無歪斜，轉(zhuǎn)頸可完成，腹壁反射(++)，膝腱反射(++)，跟腱反射(++)，克氏征(-)，布氏征(-)。四肢肌張力正常。

實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查：免疫球蛋白G：15.1 g·L-1(參考值3.8～14.0 g·L-1)，余免疫球蛋白均正常，補(bǔ)體正常，自身抗體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)均陰性。入院第5天行頭顱MRI+磁共振靜脈血管造影(MRV)+磁共振動脈血管造影(MRA)檢查：右側(cè)大腦半球萎縮，兩側(cè)頂葉及半卵圓中心及側(cè)腦室周邊大小不等、基底節(jié)區(qū)多發(fā)腦軟化灶；右側(cè)硬腦膜增厚，可見線樣強(qiáng)化，雙側(cè)硬膜下積液(圖2A)；雙側(cè)大腦中動脈血管稀少；雙側(cè)后交通動脈未見顯示(圖2B和C)。結(jié)合患兒ESR、CRP和腦脊液檢查均正常，自身抗體和ANCA均陰性，并排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及自身免疫性疾病。患兒頭顱MRI+MRA符合血管炎的表現(xiàn)，故考慮血管炎可能。于入院后第7天完善超聲心動圖、心臟血管CT(CTA)、腹部大血管、雙腎動脈和雙側(cè)頸動脈B超均未發(fā)現(xiàn)異常，并排除全身其他血管炎癥，診斷原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(PACNS)。

診療經(jīng)過：確診后給予潑尼松口服聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療1次，于2013年9月26日出院。

出院后繼續(xù)予潑尼松1 mg·kg-1·d-1

口服，每3～4周給予CTX 200 mg沖擊治療1次，累積劑量138.4 mg·kg-1。出院后18 d查PLT 881×109·L-1，加用雙嘧達(dá)莫及低分子肝素鈣抗凝治療1周，復(fù)查PLT 815×109·L-1，改用華法林0.1 mg·kg-1·d-1，并根據(jù)凝血功能指標(biāo)調(diào)整劑量，PLT好轉(zhuǎn)后停用，療程64 d。出院后5個(gè)月復(fù)查頭顱MRI：右側(cè)大腦半球萎縮，部分腦軟化，兩側(cè)頂葉及半卵圓中心及側(cè)腦室周邊大小不等、基底節(jié)區(qū)多發(fā)腦軟化灶；左側(cè)大腦半球腦萎縮改變較前略明顯(圖2D)，MRA提示血管病變較首次入院時(shí)加重：雙側(cè)大腦中動脈血管稀少較前明顯；雙側(cè)后交通動脈未見顯示(圖2E和F)。但患兒臨床表現(xiàn)未出現(xiàn)進(jìn)行性加重。至出院10月后復(fù)查頭顱MRI+MRV+MRA：腦萎縮改變，兩側(cè)腦白質(zhì)多發(fā)軟化灶(圖2G)；雙側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段略細(xì)，雙側(cè)椎動脈、基底動脈及其分支顯示清晰，各血管走行未見明顯異常(圖2H和I)。

隨訪至2014年9月，患兒已接受治療12個(gè)月，四肢肌力恢復(fù)正常，均為Ⅴ級，能獨(dú)坐和扶站。

圖2 頭顱MRI+MRA影像學(xué)所見

注 A、D和G：分別為第1次入院后第5天、出院后5和10個(gè)月頭顱MRI(T2WI)，可見雙側(cè)腦萎縮改變及多發(fā)腦軟化灶，出院5個(gè)月后頭顱MRI檢查腦萎縮改變較第1次住院時(shí)略明顯；B和C、E和F、H和I：分別為第1次入院后第5天、出院后5和10個(gè)月后頭顱MRA。出院5個(gè)月后頭顱MRA提示雙側(cè)大腦中動脈血管稀少較第1次住院時(shí)明顯，而出院10個(gè)月后頭顱MRA較首次住院時(shí)及出院后5個(gè)月頭顱MRA明顯改善，雙側(cè)椎動脈、基底動脈及其分支顯示清晰

2 討論

PACNS是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管，而無全身其他部位的血管炎和其他炎癥表現(xiàn)[1]。其發(fā)病率為2.4/100萬[2]，發(fā)病多見于中青年[2,3]，兒童少見[4]。PACNS由Cravioto等[5]于1959年首次報(bào)道。其具體病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，有研究認(rèn)為其發(fā)病可能與細(xì)菌、病毒感染或者自身免疫等因素有關(guān)[6,7]，也有學(xué)者認(rèn)為水痘-帶狀皰疹病毒感染可能為促發(fā)因素[8]。兒童PACNS(cPACNS)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管淋巴細(xì)胞性、非肉芽腫性炎癥為特征[9]，常累及動脈及小動脈，極少累及靜脈及小靜脈[10]。

由于PACNS臨床表現(xiàn)多樣化、缺乏特異性等特點(diǎn)給臨床診斷帶來了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。1988年，Calabrese等[3]提出成人PACNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①獲得性的無法解釋的神經(jīng)功能缺陷，②中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎典型的血管造影陽性或病理特征，③排除其他全身系統(tǒng)性疾病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。2006年有作者對成人PACNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改良，將其應(yīng)用于1個(gè)月至18歲的兒童[9]：①年齡<18歲，②獲得性局灶性或彌漫性神經(jīng)或精神癥狀，③無其他系統(tǒng)性疾病可以解釋的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的影像學(xué)或病理學(xué)特征。

表1 兒童原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病類型和特點(diǎn)[12]

近年來，有關(guān)cPACNS的報(bào)道逐漸增多[13～15]，而早期診斷和及時(shí)治療對于提高cPACNS的生存率和預(yù)后非常關(guān)鍵[13]。對于兒童出現(xiàn)神經(jīng)功能缺陷或精神癥狀，且排除了感染、腫瘤、自身免疫性疾病以及系統(tǒng)性血管炎等疾病，需要考慮cPACNS。進(jìn)一步結(jié)合影像學(xué)典型腦部血管病變即可臨床診斷。而腦活檢則是確診cPACNS的金標(biāo)準(zhǔn)，可見中小動脈受累，血管壁及其周圍可見淋巴細(xì)胞為主及漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤的肉芽腫性改變。有研究表明，MRI對PACNS腦實(shí)質(zhì)損傷的診斷敏感度很高，尤其是聯(lián)合腰椎穿刺檢查時(shí)敏感度接近100%[2]，尤其是T2加權(quán)成像和FLAIR成像，病變多表現(xiàn)為皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)大小不等的片樣邊界模糊的病灶，可累及單側(cè)或雙側(cè)。強(qiáng)化病灶的表現(xiàn)多樣化，包括：皮質(zhì)下不規(guī)則條紋樣強(qiáng)化，軟腦膜強(qiáng)化并波及部分腦實(shí)質(zhì)，局灶性皮質(zhì)帶樣強(qiáng)化或彌漫性腦實(shí)質(zhì)血管強(qiáng)化[16]。而數(shù)字血管造影(DSA)或MRA對累及大中血管的PACNS的診斷為必須。DSA為有創(chuàng)檢查，對兒童而言，MRA更易于被接受。PACNS的典型血管造影改變?yōu)閯用}血管交替性狹窄和擴(kuò)張，呈串珠樣改變，或多發(fā)性小血管中斷，微動脈瘤形成，受累血管區(qū)的循環(huán)時(shí)間延長[16]。若DSA或MRA發(fā)現(xiàn)典型PACNS腦部血管病變，腦部活檢可暫緩或不做。

近來，也有學(xué)者認(rèn)為血管性假性血友病因子可用于輔助診斷cPANCS并且與治療效果相關(guān)[17]。但是目前對于PACNS的治療缺乏高質(zhì)量的RCT研究，數(shù)據(jù)大多來源于回顧性研究。本病例未檢測血管性假性血友病因子。

目前大部分研究報(bào)告提示使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合CTX治療預(yù)后良好[2]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、腫瘤壞死因子阻斷劑和依那西普等免疫抑制劑均可用于治療PACNS[17]。也有報(bào)道認(rèn)為PACNS的治療可參照原發(fā)性系統(tǒng)性中小血管炎的治療[18,19]。

本文病例發(fā)病年齡僅1歲，以肢體活動減少起病，頭顱MRI提示腦梗塞征象，頭顱MRA提示雙側(cè)大腦中動脈血管稀少，ESR，CRP正常，腦脊液檢查正常，排除了感染、腫瘤、自身免疫性疾病以及其他全身臟器大血管炎癥，臨床診斷cPANCS。予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX沖擊治療并5個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI+MRV+MRA提示雙側(cè)中動脈血管稀少等影像學(xué)改變較首次住院時(shí)明顯，但患兒臨床表現(xiàn)無明顯加重，繼續(xù)予糖皮質(zhì)激素及CTX沖擊治療并康復(fù)治療，出院10個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI+MRV+MRA提示雙側(cè)椎動脈、基底動脈及其分支顯示清晰，各血管走行未見明顯異常，較第1及第2次影像學(xué)檢查明顯改善，患兒四肢肌力逐漸好轉(zhuǎn)。目前患兒2周歲，療程1年，可以獨(dú)坐、扶站。與最近國內(nèi)外的病例報(bào)道相比，本文患兒年齡較小，行頭顱MRA檢查發(fā)現(xiàn)血管病變，故未行腦活檢，臨床診斷為cPACNS。Park等[13]報(bào)道1例血管造影陰性13歲cPACNS女童，以抽搐起病，頭顱MRI提示顱內(nèi)多發(fā)局灶性損傷，頭顱MRA檢查無明顯異常，予腦活檢病理明確診斷，予糖皮質(zhì)激素治療后神經(jīng)癥狀獲得一定程度緩解，頭顱MRI病變有所改善且無新發(fā)病灶。Orr等[14]報(bào)道1例cPACNS患兒，以偏頭痛起病，頭顱MRI提示左側(cè)大腦后角白質(zhì)信號增強(qiáng)，未行頭顱MRA檢查，經(jīng)腦活檢診斷，予大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX沖擊治療6個(gè)月，續(xù)以霉酚酸酯維持治療，臨床癥狀及影像學(xué)均有明顯改善。而最近國內(nèi)報(bào)道1例7歲男性cPACNS病例[15]，以頭痛、嘔吐起病，頭顱MRI提示左側(cè)大腦多發(fā)異常信號，未行頭顱MRA檢查，經(jīng)腦活檢證實(shí)明確診斷，予糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，改用干擾素治療取得明顯療效，1年后復(fù)查頭顱MRI病灶消失。

結(jié)合本文病例，對于兒童尤其嬰幼兒出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀，排除了感染、腫瘤、自身免疫性疾病以及系統(tǒng)性血管炎等疾病后，根據(jù)影像學(xué)檢查尤其有頭顱MRA，如發(fā)現(xiàn)大腦或血管病變，即可考慮臨床診斷為cPACNS。對于高度懷疑cPACNS，而頭顱MRA或血管造影陰性的病例，可考慮行腦活檢。一旦明確診斷，首選糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑特別是CTX沖擊治療，同時(shí)對癥支持和康復(fù)治療，預(yù)后可能相對較好。

[1]Cohen P, Guillevin L. Vasculitis associated with viral infections. Presse Med, 2004, 33(19 Pt 2): 1371-1384

[2]Salvarani C, Brown Jr RD, Calamia KT, et al. Primary central nervous system vasculitis: analysis of 101 patients. Ann Neurol, 2007, 62(5): 442-451

[3]Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore), 1988, 67(1): 20-39

[4]Moharir M, Shroff M, Benseler SM. Childhood central nervous system vasculitis. Neuroimaging Clin N Am, 2013, 23(2): 293-308

[5]Cravioto H, Feigin I. Noninfectious granulomatous angiitis with a predilection for the nervous system. Neurology, 1959, 9: 599-609

[6]Siva A, Kantarci OH, Saip S, et al. Behcet′s disease: diagnostic and prognostic aspects of neurological involvement. J Neurol, 2001, 248(2): 95-103

[7]Kelley RE, Martin-Schild S. Ischemic stroke: emergencies and management. Neurol Clin, 2012, 30(1): 187-210

[8]Nagel MA, Cohrs RJ, Mahalingam R, et al. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology, 2008, 70(11): 853-860

[9]Benseler SM, Silverman E, Aviv RI, et al. Primary central nervous system vasculitis in children. Arthritis Rheum, 2006, 54(4): 1291-1297

[10]Hajj-Ali RA, Singhal AB, Benseler S, et al. Primary angiitis of the CNS. Lancet Neurol, 2010, 10(6):561-572

[11]Cellucci C, Benseler SM. Central nervous system vasculitis in children. Curr Opin Rheumatol, 2010, 22(5):590-597

[12]Gowdie P,Twilt M, Benseler SM. Primary and Secondary Central Nervous System Vasculitis. J Child Neurol, 2012, 27(11): 1448-1459

[13]Park MS, Marlin AE, Gaskill SJ. Angiography-negative primary angiitis of the central nervous system in childhood. J Neurosurg Pediatr, 2014, 13(1):62-67

[14]Orr SL, Santos MP, Jurencak R, et al. Central nervous system venulitis presenting as migraine. Headache, 2014, 54(3): 541-544

[15]Wei LZ(魏禮洲), Liu WP, Long QF, et al. 兒童原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎1例報(bào)告. Chin J Neurosurg Dis Res(中華神經(jīng)外科疾病研究雜志), 2013, 12(1): 82-83

[16]Zhang ZQ(張?jiān)趶?qiáng)). Primary angiitis of the central nervous system: the diagnosis strategy. Chinese Journal of Stroke(中國卒中雜志), 2008, 3(6): 402-407

[17]Cellucci T, Tyrrell PN, Pullenayegum E, et al. von Willebrand factor antigen-a possible biomarker of disease activity in childhood central nervous system vasculitis? Rheumatology (Oxford), 2012, 51(10):1838-1845

[18]Hajj-Ali RA, Calabrese LH. Diagnosis and classification of central nervous system vasculitis. J Autoimmun, 2014, 48-49: 149-152

[19]Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis, 2009, 68(3): 310-317

(本文編輯：張萍)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.06.015

上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院；1 腎臟風(fēng)濕科；2 放射科 上海，200040

黃文彥，E-mail：hwy65@hotmail.com

2014-07-20

2014-09-24)