張雪娟, 丁少杰, 陳建春, 何國龍

(浙江師范大學(xué) 數(shù)理與信息工程學(xué)院,浙江 金華 321004)

0 引 言

神經(jīng)系統(tǒng)由大量的神經(jīng)元構(gòu)成,神經(jīng)元之間的信息傳遞主要由一種稱為突觸(synapse)的特化細胞連接完成.突觸可塑性(synaptic plasticity)被認為是學(xué)習(xí)與記憶過程的神經(jīng)基礎(chǔ)[1],分為短時程突觸可塑性(short-term synaptic plasticity)和長時程突觸可塑性(long-term synaptic plasticity).其中,持續(xù)10 s以內(nèi)的突觸可塑性變化被認為是短時程的突觸可塑性[2-3].在一些突觸中,重復(fù)刺激突觸前神經(jīng)元,突觸后的跨膜電位大小會出現(xiàn)明顯的增加,這種現(xiàn)象被稱為突觸的短時程增強作用(short-term enhancement).如果這種增強作用發(fā)生在1 s以內(nèi),就稱為突觸的短時程易化作用(short-term facilitation)[3];如果伴隨著突觸前持續(xù)活動,突觸后的跨膜電位大小逐漸減小,就稱為短時程抑制作用(short-term depression)[3].易化與抑制的共同作用,對于保證神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞的確定性起著不可替代的作用[4-5].

合適的神經(jīng)元模型是構(gòu)造神經(jīng)動力學(xué)模型的基礎(chǔ).1952年,Hodgkin等[6]通過對槍烏賊的巨軸突的實驗,得到了4維的Hodgkin-Huxely神經(jīng)元模型(簡稱HH模型);1961年,FitzHugh[7]提出了它的2 維的簡化版本;1962年,由Nagumo等[8]提出了等效電路.這個簡化模型即為FitzHugh-Nagumo 模型(簡稱FN模型).事實上,早在1907年,Lapicque[9]就已經(jīng)提出了一個 1 維的神經(jīng)元模型,整合-發(fā)放模型(Integrate-and-fire模型,簡稱IF模型).不同類型的神經(jīng)元模型在研究不同生物學(xué)現(xiàn)象時有著不同的應(yīng)用.比如,HH神經(jīng)元往往對單個神經(jīng)元的反應(yīng)有一個精確的刻畫,但數(shù)值模擬過程中會增加算法的復(fù)雜度;IF神經(jīng)元相對于真正的生物神經(jīng)元過于簡化,但仍可以反映出神經(jīng)元的一些本質(zhì)屬性.

本文主要研究短時程的突觸可塑性,利用一個3維的簡化模型揭示大多數(shù)突觸所具有的抑制和易化機制.本模型由單個突觸組成,突觸前的發(fā)放為一個Poisson脈沖電位串,而突觸后的神經(jīng)元為一個IF模型.利用相關(guān)數(shù)值模擬與定性分析的方法可以更清楚地認識到,在抑制或易化機制下不同的突觸前發(fā)放頻率(firing rate)對興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential,簡稱EPSP)的影響.

1 模 型

考慮如下的一個突觸模型:突觸前神經(jīng)元的發(fā)放能夠引發(fā)對突觸后神經(jīng)元的興奮性輸入,使得突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生EPSP.突觸前神經(jīng)元在一定的外界刺激下出現(xiàn)發(fā)放,發(fā)放的過程可以近似為參數(shù)為λ的一個Poisson過程,形成一個Poisson脈沖電位串(Poisson spike train)[10-12].這意味著突觸前的平均發(fā)放頻率為λ,并在Poisson過程的各個起跳時間點處發(fā)放.記這些發(fā)放的時間點為τ1,τ2,….

突觸遞質(zhì)的量子式釋放是以囊泡為單位,并且每次釋放的囊泡個數(shù)具有隨機性[1,13].在此忽略這種隨機性,也不考慮各個突觸的變異性,設(shè)在t時刻突觸前神經(jīng)元為下一次釋放而準備的囊泡數(shù)為n(t),囊泡釋放的概率為u(t)(0≤u(t)≤1)[13-15].

當(dāng)突觸前神經(jīng)元發(fā)放時,即在t=τi(i=1,2,…)時刻,n(t)發(fā)生一個跳躍[13-15],

n(τi+0)=n(τi)(1-u(τi)).(1)

說明當(dāng)突觸前神經(jīng)元的發(fā)放引發(fā)u(τi)n(τi)個囊泡釋放時,突觸前還剩下n(τi)-u(τi)n(τi)個囊泡可供釋放.而在τi

(2)

r(τi+0)=r(τi)(1-u(τi));(3)

當(dāng)τi

(4)

另一方面,u(t)是由突觸前末端的殘余鈣水平所決定的.殘余鈣水平越高,u(t)就越大.當(dāng)t=τi時,突觸前神經(jīng)元的發(fā)放會導(dǎo)致細胞外的鈣離子內(nèi)流,從而u(t)發(fā)生跳躍[13-15],即

u(τi+0)=u(τi)+(1-u(τi))u0.(5)

式(5)中,u0代表u(t)的一個基準值.這樣的一個跳躍實際上保證了u0≤u(t)≤1.當(dāng)τi

(6)

類似地,時間常數(shù)τF與突觸的易化(facilitation)有關(guān).τF越大,u(t)恢復(fù)到基準值u0的速度就越慢,從而使每次釋放的囊泡數(shù)就上升,繼而引發(fā)易化現(xiàn)象.

突觸后的神經(jīng)元是一個IF模型,具有一個跨膜電位的閾值Vth和不應(yīng)期τref.興奮性突觸后電位(記作V)具有如下變化:當(dāng)V≥Vth時,神經(jīng)元發(fā)放,并瞬間將V下降到靜息電位Vr;而在神經(jīng)元發(fā)放后的τref時間內(nèi),不論外界怎么刺激,V都保持Vr不變.在其他情況下,V的變化滿足

(7)

式(7)中:R為神經(jīng)元的漏通道電阻;時間參數(shù)τ是漏通道膜電阻與膜電容的乘積;q(τi)=qmaxu(τi)r(τi).這意味著:當(dāng)t=τi時,突觸后神經(jīng)元接受一個興奮性輸入,使得V出現(xiàn)跳躍[13-15],

(8)

2 定性分析

接下來給出突觸前發(fā)放為頻率等于λ的周期發(fā)放的定性分析結(jié)果,并在下一節(jié)給出突觸前的發(fā)放為參數(shù)等于λ的Poisson脈沖串和定性分析結(jié)果的比較結(jié)果.

(9)

(10)

而由式(3)和式(4)可以確定r(t)在τi與τi+1之間滿足

(11)

(12)

若t在τi與τi+1之間突觸后神經(jīng)元不發(fā)放,則V滿足

(13)

(14)

當(dāng)突觸前發(fā)放為頻率等于λ的周期發(fā)放(即τi+1-τi=1/λ)時,在式(10)、式(13)和式(14)中分別令ui+1=ui=uss,ri+1=ri=rss,Vi+1=Vi=Vss,qi=qssqmaxussrss,可得系統(tǒng)在突觸后神經(jīng)元在受到突觸前脈沖輸入時的穩(wěn)態(tài)解為：

(15)

(18)

進一步,t在τi與τi+1之間的V值為

(19)

(20)

(21)

3 結(jié) 果

下面從數(shù)值模擬的角度比較突觸前發(fā)放為周期發(fā)放和隨機發(fā)放的突觸可塑性現(xiàn)象.取初始條件:V(0)=Vr,r(0)=1,u(0)=u0,并利用偽隨機數(shù)生成一個Poisson過程在2 000 ms內(nèi)的所有起跳時間點的序列{τi},用步長為0.05 ms的Euler法跟蹤(τi,τi+1]時間內(nèi)V,r,u,q的變化情況.數(shù)值模擬的相關(guān)參數(shù)來源于表1.

表1 數(shù)值模擬的相關(guān)參數(shù)[13-14]

首先來看突觸前發(fā)放為頻率等于λ的周期發(fā)放的情況,其中突觸前第1個發(fā)放時刻固定為τ1=20 ms.圖1(b)～圖1(d)分別給出了λ=30 Hz時的突觸前可供釋放的囊泡比例r、突觸前囊泡釋放的概率u、突觸后神經(jīng)元V及各個發(fā)放時刻突觸前對突觸后的輸入電量的變化情況.發(fā)現(xiàn):當(dāng)突觸前神經(jīng)元的發(fā)放頻率較低時,突觸后跨膜電位沒有出現(xiàn)發(fā)放現(xiàn)象，但突觸后的輸入電量及跨膜電位均在突觸前神經(jīng)元的動作電位到達時刻出現(xiàn)跳躍,且經(jīng)過1 000 ms后出現(xiàn)穩(wěn)定的周期變化.

進一步給出當(dāng)突觸前發(fā)放為Poisson過程時的突觸可塑性現(xiàn)象.為了突出比較,取Poisson過程的參數(shù)和周期發(fā)放的頻率一樣,即λ=30 Hz.圖3為相應(yīng)的數(shù)值結(jié)果.在上述給定的參數(shù)下,突觸后神經(jīng)元沒有發(fā)放,但V值在突觸前發(fā)放密集的地方經(jīng)過若干個沖動后逐漸增大.同樣,在突觸前神經(jīng)元發(fā)放密集的地方,r與u分別出現(xiàn)類似的下降(抑制)與上升(易化)現(xiàn)象,而突觸后神經(jīng)元的V值則出現(xiàn)隨機的振蕩現(xiàn)象,從單條軌道看不出V和突觸后輸入電量的穩(wěn)定的周期變化現(xiàn)象.

(a)突觸前的發(fā)放為一個頻率等于λ的周期脈沖電位串,在Poisson過程的所有的跳躍起跳時間點處標注一個長度為1的線段; (b)突觸前可供釋放的囊泡比例r隨時間的變化情況;(c)突觸前囊泡釋放的概率u隨時間的變化情況; (d)V隨時間的變化情況;(e)各個發(fā)放時刻突觸前對突觸后的輸入電量

的變化情況;(b)qss的變化情況光滑曲線代表定性分析的結(jié)果;實心圓點連接的折線代表數(shù)值模擬的結(jié)果

(a)突觸前的發(fā)放為一個參數(shù)等于λ的Poisson脈沖電位串,在 Poisson過程的起跳時刻處標注一個長度為1的線段; (b)突觸前可供釋放的囊泡比例r隨時間的變化情況;(c)突觸前囊泡釋放的概率u隨時間的變化情況; (d)V隨時間的變化情況;(e)各個發(fā)放時刻突觸前對突觸后的輸入電量

的穩(wěn)態(tài)解的變化情況;(b)輸入電量的穩(wěn)態(tài)解的變化情況光滑曲線代表定性分析的結(jié)果;圓圈連接的折線代表數(shù)值模擬的結(jié)果

每列子圖的上圖對應(yīng)于頻率為λ的周期輸入的情形,下圖對應(yīng)于參數(shù)為λ的Poisson輸入的情形;初始發(fā)放時刻固定在20 ms;等高線圖表示突觸后神經(jīng)元的發(fā)放頻率在不同的τD和τF的分布情況

最后研究周期輸入與隨機輸入對突觸后神經(jīng)元發(fā)放的影響.為了便于比較,取λ分別為10 Hz,50 Hz和100 Hz,在(τD,τF)處于[10,160]×[10,1 000]的區(qū)域里(單位:ms),統(tǒng)計突觸后神經(jīng)元的發(fā)放頻率.對Poisson輸入的情形,對每組給定的參數(shù)λ,τD和τF均進行100次獨立試驗,得到突觸后神經(jīng)元的平均發(fā)放頻率(如圖5所示).圖5的上下兩圖分別是突觸前發(fā)放為周期和Poisson的情形.橫向比較圖5(a)、圖5(b)及圖5(c)可以看出，增加λ可以促進突觸后神經(jīng)元的發(fā)放,且相應(yīng)地增加了突觸后發(fā)放的參數(shù)(τD,τF)的區(qū)域.在圖5的每個子圖中,對固定的τF,若τD變得足夠大,則突觸后神經(jīng)元幾乎不發(fā)放;當(dāng)τD較小時,隨著τF的增大,突觸后神經(jīng)元的發(fā)放頻率也逐漸增加.另一方面,縱向比較圖5的每個列圖發(fā)現(xiàn)，當(dāng)突觸前發(fā)放為Poisson過程時,突觸后發(fā)放的區(qū)域比突觸前為周期發(fā)放時的區(qū)域大.

4 討論及結(jié)果

突觸的短時程可塑性與人和動物的短時記憶密切相關(guān),而抑制和易化則是短時程突觸可塑性實現(xiàn)的2種機制在不同類型的突觸中各有輕重.例如,大腦的前額皮質(zhì)層具有顯著的易化作用,而感官區(qū)域主要以抑制為主.本文給出了具有抑制和易化的突觸可塑性的一類簡單模型,通過引進突觸變量r,u分別體現(xiàn)突觸前準備釋放的囊泡比例和囊泡釋放的概率,并用q(τi)∝u(τi)·r(τi)體現(xiàn)突觸前第i次發(fā)放時突觸傳遞的效率,較好地反映了短時程記憶的一些特點[16].

定性分析和數(shù)值結(jié)果均指出:當(dāng)τD>τF時,短時程的突觸可塑性以抑制占主導(dǎo)作用;當(dāng)τF>τD時,易化占主導(dǎo)作用[16-17].數(shù)值模擬結(jié)果進一步給出了這2個時間常數(shù)在抑制和易化機制中的作用:當(dāng)τD足夠大時,不論τF怎樣變化,突觸后幾乎不發(fā)放;另一方面,對固定的τD,突觸后的發(fā)放頻率隨著τF的增大而增加.可見,τD能夠抑制V的增加,體現(xiàn)了短時程突觸可塑性的抑制作用；而τF能夠促進V的增加,體現(xiàn)了短時程突觸可塑性的易化作用.

本研究結(jié)果表明λ的增大能夠促進興奮性突觸后電位的發(fā)放,但并非刺激的頻率越高,突觸的效能就越大.事實上,存在一個最合適的頻率,當(dāng)輸入不超過這個頻率時,突觸效能隨著刺激頻率的增大而上升,而當(dāng)輸入超過這個頻率時,突觸效能則隨著刺激頻率的增加而下降.突觸效能是描述短時程記憶的重要指標.突觸效能越大則表明記憶能夠更加穩(wěn)定地編碼.此現(xiàn)象體現(xiàn)了短時記憶能夠編碼的信息的容量是有限的:如果輸入的項目過多(突觸前的刺激頻率過大),短時記憶的編碼效率就會下降.

筆者還進一步研究了周期輸入和隨機輸入對突觸后神經(jīng)元發(fā)放的影響.數(shù)值結(jié)果表明:Poisson輸入能使突觸后神經(jīng)元發(fā)放的(τD,τF)參數(shù)區(qū)域比周期區(qū)域的要大.這是因為當(dāng)突觸前的發(fā)放為Poisson脈沖串時,突觸前神經(jīng)元的發(fā)放不是等間距的,往往存在一段區(qū)域，其發(fā)放的峰峰間隔特別密集(小于1/λ),這時V的上升也就特別迅速.

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