何 樂，肖淑珍，韓立中，方 潔*

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科，上海200025)

細菌耐藥性是全球抗感染工作者共同面臨的問題。以往的研究多集中于細胞乃至分子水平的特定耐藥機制，然而近年來研究表明，抗菌藥物用量與細菌耐藥率存在宏觀的量化關系，細菌耐藥性可能與某種或某類抗菌藥物的用量、臨床用藥管理模式以及不同的地區(qū)相關[1]。肺炎克雷伯菌為G-桿菌，常寄居于呼吸道、腸道及水和谷物中，近年來成為僅次于大腸桿菌的最重要的條件致病菌和醫(yī)源性感染菌之一[2]。最近二三十年來，由于抗菌藥物的大量使用，在選擇性壓力下多重耐藥肺炎克雷伯菌不斷出現(xiàn)，耐藥率逐年上升。作者對上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院2004-2013年住院病人抗菌藥物使用強度(antibacterial use density，AUD)與肺炎克雷伯菌對各類抗菌藥物的耐藥率進行相關性分析，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)，降低肺炎克雷伯菌的耐藥率。

1 資料和方法

1.1 資料來源 抗菌藥物用藥數(shù)據(jù)來源于本院2004-2013年抗菌藥物監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，同一時期從住院病人中分離得到的肺炎克雷伯菌的藥敏試驗結果及耐藥率相關數(shù)據(jù)由本院臨床微生物科提供，剔除同一病人反復分離到的相同細菌。

1.2 AUD監(jiān)測 按文獻[3]的方法，根據(jù)藥物限定日劑量(DDD)計算用藥頻度(DDDs)，在此基礎上計算AUD。

1.3 細菌耐藥率監(jiān)測 藥敏試驗測定試紙購自英國Oxoid公司，包括阿米卡星(30 μg)、頭孢他啶(30 μg)、亞胺培南(10 μg)、環(huán)丙沙星(5 μg)、頭孢呋辛鈉(30 μg)、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(70/35 μg)、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(100/10 μg)、頭孢吡肟(30 μg)、美羅培南(10 μg)。按美國臨床和實驗室標準化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)推薦的K-B紙片擴散法進行藥敏試驗。質(zhì)控菌株為大腸桿菌ATCC25922(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科保存)。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，細菌耐藥率和AUD的相關性用Spearman相關法進行分析。

2 結 果

2.1 2004-2013年本院住院病人的AUD 2004-2013年本院住院病人的AUD統(tǒng)計結果見表1。

2.2 細菌耐藥率 2004-2013年本院肺炎克雷伯菌對各類抗菌藥物的耐藥率見表2。由表2可見，肺炎克雷伯菌對美羅培南和亞胺培南的耐藥率2011-2013年明顯上升，對頭孢吡肟、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的耐藥率在10%左右波動。

2.3 細菌耐藥率與AUD的相關性分析 經(jīng)Spearman相關法分析顯示，肺炎克雷伯菌對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的耐藥率與含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑的AUD呈顯著正相關(r=0.781 8，P<0.01)，見圖1。肺炎克雷伯菌對第二、第三、第四代頭孢菌素，阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉及碳青霉烯類藥物的耐藥率與AUD無關。

圖1 肺炎克雷伯菌對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的耐藥率與該類抗菌藥物使用強度的相關性

3 討 論

本研究結果顯示，肺炎克雷伯菌對哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的耐藥率與含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的AUD呈顯著正相關，這可能與該類藥物誘導肺炎克雷伯菌高產(chǎn)AmpC酶有關。AmpC酶使肺炎克雷伯菌對廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，包括第三代頭孢菌素、單環(huán)類β-內(nèi)酰胺類抗生素、頭霉素類等耐藥，且不能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制[4]，因此含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑不再是嚴重肺炎克雷伯菌感染的首選藥物。本課題組的另一項研究結果顯示，鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率與碳青霉烯類藥物的大量使用相關[3]。而本研究并未發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌的耐藥率與碳青霉烯類藥物的AUD存在相關性。這可能是由于肺炎克雷伯菌的耐藥機制與鮑曼不動桿菌不同。這也提示不同類別的抗菌藥物對不同細菌耐藥率的影響不相同，臨床藥師應針對不同的抗菌藥物和細菌耐藥情況為臨床提供個體化的給藥方案。同時，鮑曼不動桿菌日益嚴重的耐藥問題也使頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉在本院的用量呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，即使哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的用量增長并不顯著，仍然使肺炎克雷伯菌的耐藥率呈上升趨勢，這可能與以頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為主的含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的用量整體增加有關。從而提示臨床醫(yī)師和臨床藥師在治療鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌感染時，對藥物選擇應有更多個體化的考量，以避免治療了一種耐藥菌，而引起另一種細菌耐藥性的發(fā)生。本研究結果顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物和阿米卡星有較低的耐藥率，但耐藥率與AUD無明顯相關性，因此這些藥物仍適用于肺炎克雷伯菌所致嚴重感染?？傊?，通過合理使用抗菌藥物，對耐藥菌采取個體化治療，避免附加損害的發(fā)生，才能更好地治療感染性疾病。

表1 住院病人的抗菌藥物使用強度 (DDDs/100人天)

表2 肺炎克雷伯菌對各類抗菌藥物的耐藥率 (%)

【參考文獻】

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