鄭 潔，朱珍珍，虞如芬 (.瑞安市中醫(yī)院，浙江 瑞安 3500；.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院，浙江 瑞安3500)

對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)行宮頸電熱圈環(huán)切術(shù)(LEEP)后并發(fā)癥的發(fā)生率為3%～14.1%[1]，主要是治療術(shù)后出血、感染、宮頸管粘連等。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子 (granulocyte/macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)是迄今為止唯一一個(gè)既有促創(chuàng)面愈合作用、又可全身應(yīng)用的細(xì)胞因子。重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子(rhGM-CSF)局部用于創(chuàng)面時(shí)可有效啟動(dòng)創(chuàng)傷修復(fù)的鏈接反應(yīng)，吸引炎癥細(xì)胞及修復(fù)細(xì)胞至創(chuàng)面。為減少宮頸上皮內(nèi)瘤變行LEEP術(shù)后的并發(fā)癥，2006年6月至2008年6月收集瑞安市中醫(yī)院經(jīng)細(xì)胞學(xué)和病理證實(shí)的CIN 124例，分為治療組和對(duì)照組，術(shù)后創(chuàng)口分別敷以rhGM-CSF凝膠和無菌紗布填塞進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料 經(jīng)LEEP治療病理證實(shí)的CIN 124例，治療組73例，對(duì)照組51例。治療組：年齡20～55(37.1±8.3)歲；其中有性生活史71例，有分娩史65例，白帶增多57例，血性白帶31例，宮頸糜爛28例，接觸性出血16例，無明顯癥狀者16例；CIN程度：Ⅰ度8例、Ⅱ度62例、Ⅲ度3例，其中CIS 1例；HPV陽性67例，其中CINⅠ度7/8例、Ⅱ度57/62例、Ⅲ度3/3例。對(duì)照組：年齡19～56(37.4±8.7)歲；其中有性生活史49例，有分娩史46例，白帶增多43例，血性白帶27例，宮頸糜爛19例，接觸性出血11例，無明顯癥狀者8例；CIN程度，Ⅰ度6例、Ⅱ度44例、Ⅲ度1例，其中CIS 0例；HPV陽性45例，其中CIN Ⅰ度5/6例、Ⅱ度39/44例、Ⅲ度1/1例。兩組年齡、癥狀、病理分級(jí)、HPV陽性率間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：所有病例經(jīng)宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查、陰道鏡檢查、活體組織檢查均診斷為CIN。手術(shù)指征：CIN Ⅰ度患者隨訪病灶仍然存在或隨訪不便者，及CIN Ⅱ度、Ⅲ度患者。

1.2宮頸錐切術(shù) 兩組均于患者月經(jīng)干凈后3～5 d用國(guó)產(chǎn)金科威HF-120B型環(huán)形電極刀進(jìn)行手術(shù)。設(shè)置電切功率和電凝功率分別為30～40 W和40～50 W；CIN I度、CIN Ⅱ度和CIN Ⅲ度錐切深度分別為1.2、1.5～2.0和2.0～2.5 cm，術(shù)后創(chuàng)面用6 mm止血熱凝棒止血，所切組織均送病理切片檢查。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)避免性生活、盆浴及劇烈運(yùn)動(dòng)，保持外陰干燥。

1.3 局部用藥 ①治療組創(chuàng)面用小紗布涂以5 g rhGM-CSF凝膠(商品名：金扶寧，長(zhǎng)春金賽藥業(yè))覆蓋創(chuàng)面，外層用無菌紗布?jí)浩?，術(shù)后第2、4、6天各換藥1次，每次于創(chuàng)面外敷 rhGM-CSF凝膠5 g；②對(duì)照組局部用無菌紗布?jí)浩龋?4 h后取出紗布，術(shù)后第2、4、6天各換藥1次。

1.4 觀察指標(biāo)和療效評(píng)估 術(shù)后隨訪2～4周，每周1次，致創(chuàng)面愈合；觀察兩組創(chuàng)面愈合情況(陰道出血持續(xù)時(shí)間和出血量、創(chuàng)面止血結(jié)痂初步愈合時(shí)間)、并發(fā)癥發(fā)生率(創(chuàng)面感染、肉芽生長(zhǎng)、脫痂期出血量、宮頸狹窄)；術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估并觀察兩組并發(fā)癥的發(fā)生率。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：宮頸創(chuàng)面愈合，無糜爛，宮頸液基細(xì)胞學(xué)未見異常；②有效：創(chuàng)面未完全愈合，糜爛面較術(shù)前縮小，宮頸液基細(xì)胞學(xué)未見異常；③無效：術(shù)后與術(shù)前比較宮頸無變化，宮頸液基細(xì)胞學(xué)異常。

2 結(jié)果

2.1兩組術(shù)后創(chuàng)面愈合情況比較 觀察兩組患者的陰道出血持續(xù)時(shí)間、出血量及創(chuàng)面止血結(jié)痂初步愈合時(shí)間，詳見表1。

表1 兩組術(shù)后創(chuàng)面愈合情況比較

1)P<0.05，與對(duì)照組比較

2.2兩組術(shù)后6個(gè)月療效比較 詳見表2。

2.3兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 詳見表3。

表2 兩組術(shù)后6個(gè)月療效比較[n(%)]

1)P<0.05，與對(duì)照組比較

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

1)P<0.05，與對(duì)照組比較

3 討論

LEEP刀于1981年由法國(guó)學(xué)者Cartier發(fā)明，用LEEP金屬絲電極尖端產(chǎn)生超高頻微波(3.8 MHz)制成的高頻無線電刀進(jìn)行手術(shù)切割和止血，其優(yōu)點(diǎn)是不影響切緣組織的病理學(xué)檢查。LEEP刀治療宮頸上皮內(nèi)瘤變已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可[2]，但仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)出血、滲液、感染、脫痂期出血和宮頸管粘連等并發(fā)癥。因此，LEEP刀高頻電波瞬間高熱對(duì)組織損傷創(chuàng)面的治療仍需引起臨床醫(yī)生的重視。

2008年全球第一支rhGM-CSF凝膠在我國(guó)上市，目前主要用于促進(jìn)燒傷創(chuàng)面的愈合[3，4]，rhGM-CSF凝膠可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的增殖和活化而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[5，6]。LEEP治療CIN創(chuàng)面為高頻電波高溫切割所致，與一般的燒傷存在程度的差別，但創(chuàng)面愈合的過程(凝血期、炎癥期、修復(fù)期、成熟期)和基礎(chǔ)是一樣的，是通過炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)、修復(fù)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞)等一系列生物學(xué)活動(dòng)，細(xì)胞基質(zhì)的參與完成。

目前rhGM-CSF凝膠對(duì)LEEP刀治療CIN術(shù)后創(chuàng)面愈合的影響未見文獻(xiàn)報(bào)道，因此對(duì)其療效進(jìn)行探討，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)rhGM-CSF凝膠可促進(jìn)LEEP刀治療CIN創(chuàng)面的愈合(P<0.05)，減少并發(fā)癥的發(fā)生率(P<0.05)。創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜的過程，是機(jī)體恢復(fù)自身表面連續(xù)性和完整性的活動(dòng)，是由一系列細(xì)胞和分子參與的復(fù)雜事件，大量的細(xì)胞因子和相關(guān)激素參與這個(gè)過程[7]。皮膚的愈合和宮頸黏膜愈合存在組織學(xué)差異，其細(xì)胞學(xué)機(jī)制有待于臨床實(shí)踐進(jìn)一步探討。

宮頸從組織學(xué)分黏膜、肌層與外膜，宮頸黏膜從深到淺分生發(fā)層、旁基底層、棘細(xì)胞層、淺表層。LEEP治療CIN主要是對(duì)黏膜和肌層造成的創(chuàng)傷，術(shù)后創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵是減少出血、預(yù)防和減輕炎癥、促進(jìn)修復(fù)、縮短成熟期。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)LEEP治療CIN創(chuàng)面外敷GM-CSF凝膠GM-CSF凝膠迅速形成保護(hù)層，術(shù)后陰道出血持續(xù)時(shí)間縮短(P<0.05)，出血量減少(P<0.05)，促進(jìn)創(chuàng)面止血結(jié)痂周期(P<0.05)，降低術(shù)后感染發(fā)生率(P<0.05)。文獻(xiàn)報(bào)道GM-CSF參與并且對(duì)創(chuàng)面愈合過程中炎癥反應(yīng)環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)，可減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，預(yù)防炎癥反應(yīng)[8]；GM-CSF可趨化并活化中性粒細(xì)胞、單核或巨噬細(xì)胞，有效啟動(dòng)創(chuàng)面愈合[9，10]。因此，LEEP刀治療CIN創(chuàng)面外敷凝膠形成的保護(hù)屏障不但有壓迫止血作用，并能有效預(yù)防外源性細(xì)菌入侵，發(fā)揮中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗感染作用，有效預(yù)防感染。

巨噬細(xì)胞能夠吞噬細(xì)菌及壞死組織碎片，分泌多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶類，介導(dǎo)新生血管化與新生結(jié)締組織化，分泌調(diào)節(jié)基因，加速創(chuàng)面肉芽組織生成和上皮細(xì)胞增生[11]。GM-CSF是一種作用廣泛的具有多重活性的細(xì)胞因子，可顯著促進(jìn)VEGFR的表達(dá)，提高組織對(duì)VEGF的敏感度，進(jìn)而促進(jìn)微血管生成[12]。GM-CSF凝膠又可誘導(dǎo)多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等的分化、增生，并活化、增強(qiáng)其功能[13]。可趨化內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)增殖與分化，調(diào)節(jié)在創(chuàng)面愈合中起重要作用的細(xì)胞因子釋放[14]。GM-CSF可促進(jìn)創(chuàng)面壞死組織脫落[15]。因此，外敷凝膠可促進(jìn)CIN創(chuàng)面的修復(fù)可能與多種細(xì)胞因子的參與、巨噬細(xì)胞的活化、上皮和纖維細(xì)胞的增殖分化等因素有關(guān)，但其生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步證實(shí)。

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