湯學(xué)超，李廣文，呂春雷

(1.解放軍第八十八醫(yī)院心內(nèi)科，泰安 271000；2.解放軍第八十八醫(yī)院內(nèi)分泌科，泰安 271000；3.解放軍第八十八醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，泰安 271000)

南蘇丹位于非洲中部, 屬熱帶稀樹草原氣候, 為瘧疾的高發(fā)區(qū),瘧疾終年流行，在雨季發(fā)病率尤為突出。駐扎在南蘇丹的聯(lián)合國南蘇丹特派團(tuán)維和官兵大多并非來自非洲國家, 為瘧疾易感人群。作者是第11批濟(jì)南軍區(qū)赴南蘇丹維和醫(yī)療隊(duì)員，回顧性分析了2011年7月-2013年11月在南蘇丹瓦烏中國二級醫(yī)院收治的、并使用注射用青蒿琥酯及口服復(fù)方雙氫青蒿素片序貫治療的惡性瘧疾病人病歷，報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 選擇2011年7月-2013年11月在南蘇丹瓦烏中國二級醫(yī)院收治的、確診為惡性瘧疾，并且接受青蒿琥酯及復(fù)方雙氫青蒿素治療的病人55例。其中男性40例，女性15例，年齡22～51(29.5±13.9)歲。入選病人來自南蘇丹、俄羅斯、印度、蒙古、肯尼亞、津巴布韋、莫桑比亞、柬埔寨、斯里蘭卡等20多個國家，其中南蘇丹當(dāng)?shù)毓蛦T發(fā)病人數(shù)最多，為27例，占總?cè)藬?shù)的49.1%。所有病人均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》第13版瘧疾診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 方法 調(diào)閱上述病人病歷，回顧性分析病人一般資料、發(fā)病特點(diǎn)、輔助檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸情況。治療前及療程結(jié)束后檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性、血肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)含量、血小板(PLT)數(shù)、血紅蛋白(HGB)含量。所有病人就診時及次日均以外周靜脈血厚血涂片法查找瘧原蟲,治療后復(fù)查瘧原蟲。并對2013年7月-2013年11月的15例瘧疾病人進(jìn)行門診隨訪及電話隨訪，記錄有無瘧疾再燃或復(fù)發(fā)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 所有臨床癥狀消失, 體征消失, 復(fù)查血涂片瘧原蟲顯示為陰性，作為評判治愈的標(biāo)準(zhǔn)。3 d治愈： 用藥3 d 體溫正常，就診時的癥狀全部消失，復(fù)查血涂片瘧原蟲為陰性，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)。3～7 d治愈： 用藥3 d 病情改善，但是體溫未完全正?；蜓科杂携懺x, 但用藥7 d后體溫正常，體征消失，復(fù)查血涂片瘧原蟲為陰性。無效： 用藥3 d臨床癥狀無明顯變化或惡化，血涂片瘧原蟲數(shù)量無減少。3 d治愈率=3 d治愈病例數(shù)/總病例數(shù)；3～7 d治愈率=3～7 d治愈病例數(shù)/總病例數(shù)；總治愈率=(3 d治愈病例數(shù)+3～7 d治愈病例數(shù))/總病例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 55例病人中，合并糖尿病2例、高血壓病2例、冠心病1例、傷寒1例、HIV陽性1例。其中46例為首次發(fā)病，9例為第2次發(fā)病，第2次發(fā)病者均為當(dāng)?shù)毓蛦T。病人就診時間為發(fā)病后8 h～5 d[(28.5±11.2) h]；住院天數(shù)為3～7 d[(4.2±1.3) d]。

2.2 臨床表現(xiàn) 病人以發(fā)熱、頭痛、乏力為主要癥狀，體溫 39～42 ℃。30例(54.5%)病人伴有畏寒及寒戰(zhàn)；32例(58.2%)病人伴有不同程度的消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、腹瀉；2例(3.6%)病人伴有呼吸道癥狀，如流涕、咽痛、咳嗽。部分病人發(fā)病兇險，為兇險型瘧疾，涉及胃腸型，表現(xiàn)為全腹痛、反復(fù)惡心、嘔吐；超高熱型，體溫42 ℃，神智淡漠，氣促。個別病例為腦型瘧，表現(xiàn)為劇烈頭痛、惡心、嘔吐、運(yùn)動障礙。

2.3 輔助檢查結(jié)果 就診時41例病人瘧原蟲檢查為陽性,另有8例入院后2 d 內(nèi)復(fù)查血涂片2～3 次后為陽性,總陽性率為89.1%；6例(10.9%)未找到瘧原蟲, 但試用抗瘧藥治療后, 癥狀得以控制而證實(shí)為瘧原蟲感染。治療前、后的肝功能、腎功能、血常規(guī)結(jié)果見表1，可見用藥后ALT、AST、Cr、BUN和HGB量與用藥前比較無明顯變化(P>0.05)，PLT數(shù)較用藥前明顯升高(P<0.01)，提示惡性瘧原蟲對PLT有破壞作用， 經(jīng)過治療后PLT數(shù)短期內(nèi)能回升。

表1 用藥前后肝、腎功能和血常規(guī)檢查結(jié)果

Table 1 Results of liver and renal function tests，and blood routine results before and after treatment

表1 用藥前后肝、腎功能和血常規(guī)檢查結(jié)果

**P<0.01，與用藥前比較

(cB/μmol·L-1)(cB/mmol·L-1)(zB/U·L-1)(zB/U·L-1)(×109/L)(ρB/g·L-1)58．95±14．06 5．22±1．72 31．87±19．23 34．42±21．00 128．45±32．58 135．95±12．6558．45±12．87 5．37±1．68 32．40±18．95 35．58±21．84 153．18±31．65＊＊138．16±12．60

2.4 治療經(jīng)過 55例病人均接受注射用青蒿琥酯(規(guī)格 60 mg/支，桂林南藥股份有限公司)肌注或靜脈注射(其中靜脈注射49例, 肌注6例)，首劑120 mg，此后60 mg/d，使用時間1～5 d[(3.2±0.9) d]。分別于最后一次靜脈注射或肌注后24、30、48、72 h口服復(fù)方雙氫青蒿素片(每片含雙氫青蒿素32 mg、磷酸哌喹320 mg、甲氧芐啶90 mg，商品名 安立康，重慶通合制藥有限公司)2片，共8片。25例病人聯(lián)合了不同類型的抗菌藥物，包括左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢他啶、阿奇霉素等，34例病人在體溫明顯升高時靜脈注射地塞米松5～10 mg，qd，1～2 d。

2.5 治療結(jié)果 經(jīng)過1個療程4～8 d的治療, 55例病人臨床癥狀消失，外周靜脈血涂片瘧原蟲檢查陰性,體溫均正常,總治愈率為100%,外周血瘧原蟲清除率100%。其中3 d治愈52例(94.5%),3～7 d治愈3例(5.5%)。55例病人中，1例病人在肯尼亞營一級醫(yī)院使用奎寧5 d，仍反復(fù)高熱，并出現(xiàn)肝功能輕度損害，AST、ALT分別為162 U/L、145 U/L，轉(zhuǎn)入南蘇丹瓦烏中國二級醫(yī)院后，靜脈注射青蒿琥酯，8 h后體溫正常，4 d后治愈出院，出院后隨訪肝功能恢復(fù)正常。1例病人在一級醫(yī)院肌注蒿甲醚2 d仍有高熱、寒戰(zhàn)，后轉(zhuǎn)入本院，靜脈注射青蒿琥酯10 h后體溫下降至正常，5 d后治愈出院。55例病人中，15例(27.3%)病人完成了1～4個月的隨訪，未發(fā)現(xiàn)瘧疾再燃及復(fù)發(fā)。

2.6 不良反應(yīng) 從表1可見，治療后ALT、AST、Cr、BUN與治療前比較未見明顯升高，提示序貫應(yīng)用青蒿琥酯和復(fù)方雙氫青蒿素，無明顯肝、腎毒性。用藥期間有2例病人新出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀；1例病人在注射青蒿琥酯期間，原有的消化道癥狀好轉(zhuǎn)，但口服復(fù)方雙氫青蒿素期間，再次出現(xiàn)消化道癥狀；1例病人發(fā)生頭暈。共有4例病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為7.3%。所有不良反應(yīng)均較輕，且均發(fā)生在使用復(fù)方雙氫青蒿素期間，未影響正常用藥，療程結(jié)束后所有不良反應(yīng)均自行消失。

3 討 論

青蒿素是從植物黃花蒿中提取的抗瘧疾的活性成分，是一種新型抗瘧藥物，具有高效、快速、低毒、安全等特點(diǎn)。臨床實(shí)踐證明，青蒿素類藥物對各種瘧疾均有效，而且對配子體的抑制作用是其他抗瘧藥所不具備的，其對配子體的殺滅有利于控制瘧疾流行，目前已替代了傳統(tǒng)抗瘧藥喹啉的地位，被WHO批準(zhǔn)為治療惡性瘧疾及合并并發(fā)癥瘧疾的首選藥物[2]。盡管青蒿素類藥物抗瘧作用強(qiáng)大，但近幾年逐漸凸顯出的耐藥性問題，特別是WHO已開始重視因使用青蒿素類藥物產(chǎn)生的瘧原蟲耐藥性，則可能成為今后能否長久持續(xù)推廣應(yīng)用的主要障礙[2]。為避免耐藥性, WHO推薦聯(lián)合用藥, 以不同方式攻擊瘧原蟲。青蒿琥酯為青蒿素的衍生物,穩(wěn)定性好,對紅內(nèi)期瘧原蟲有強(qiáng)大且快速的殺滅作用, 能快速清除瘧原蟲, 迅速控制臨床癥狀，對耐藥的惡性瘧疾有很好的治療作用。在中國、越南、泰國等，青蒿琥酯是抗多藥耐藥的惡性瘧和重癥瘧疾的首選藥物，尤其是對成人重癥瘧疾，它比奎寧更安全有效。復(fù)方雙氫青蒿素片為復(fù)合制劑，其中磷酸哌喹的抗瘧作用與氯喹相似，口服吸收后儲存于肝臟，之后緩慢釋放入血液， 作用持久， 能用于瘧疾的預(yù)防和治療； 甲氧芐啶有抑制二氫葉酸還原酶的作用， 它與瘧原蟲二氫葉酸還原酶結(jié)合， 干擾嘌呤合成， 從而抑制瘧原蟲的生長。 藥理學(xué)研究顯示， 三藥組合有協(xié)同增效作用，并可延緩瘧原蟲產(chǎn)生耐藥性。

本研究中所采用的治療方案，首先使用青蒿琥酯肌注或靜脈注射快速地控制紅細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲，待病情改善后改用復(fù)方雙氫青蒿素口服。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示, 對于南蘇丹惡性瘧疾病人，此序貫治療的總治愈率為100%，且對于復(fù)發(fā)、耐奎寧的病人，應(yīng)用此序貫治療均有效。因此，此序貫治療可以用于南蘇丹惡性瘧疾的防控。此序貫治療的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)足量應(yīng)用青蒿素，有利于疾病的痊愈；癥狀控制后改用口服可以減少青蒿素注射劑的使用量。(2)青蒿素注射劑快速控制瘧原蟲數(shù)量，減輕癥狀，有利于保護(hù)器官。(3)序貫應(yīng)用青蒿琥酯和復(fù)方雙氫青蒿素，有利于控制瘧疾的再燃率，減少復(fù)發(fā)率。但是此序貫治療是否能減少體外寄生蟲對抗瘧藥的耐藥性，仍需時間的檢驗(yàn)。此序貫治療的不良反應(yīng)發(fā)生率(7.3%)雖然較高，但是均為可以耐受的輕度不良反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且對肝、腎功能無明顯影響，因此此序貫治療方案安全。4例不良反應(yīng)全部發(fā)生在口服復(fù)方雙氫青蒿素期間，提示青蒿琥酯不良反應(yīng)小，因此對于合并消化道癥狀的瘧疾病人，先用青蒿琥酯可以減少因使用復(fù)方雙氫青蒿素而加重消化道癥狀的情況。

既往研究顯示，惡性瘧病人PLT計(jì)數(shù)存在不同程度的下降[3]，本組病人用藥后PLT數(shù)量較用藥前明顯增加，并非藥物導(dǎo)致PLT的上升，而是瘧疾得到有效的控制，PLT生成恢復(fù)正常，因此對于因瘧疾導(dǎo)致的PLT減少并不影響兩藥的使用。文獻(xiàn)報道惡性瘧可以一定程度破壞紅細(xì)胞，造成溶血，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及HGB濃度下降[1,4]。本研究結(jié)果顯示，用藥后HGB濃度略有升高，原因可能是瘧疾得到控制后，溶血消失，HGB濃度逐漸升高。

本序貫治療方案經(jīng)3批維和醫(yī)療隊(duì)2年多時間55例病人的檢驗(yàn)，證實(shí)其對南蘇丹惡性瘧疾病人安全、有效，目前暫未發(fā)現(xiàn)耐藥株，可以進(jìn)一步推廣至南蘇丹所有維和部隊(duì)及當(dāng)?shù)鼐用袷褂?。但是由于近年瘧原蟲耐藥性的出現(xiàn)，尤其是部分地區(qū)出現(xiàn)抗青蒿素耐藥株，因此在使用青蒿素衍生物的過程中需要密切注意耐藥性的問題。

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