孫華君，顧之睿，高春輝，于廣軍

(上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200040)

疾病治療是一個(gè)科學(xué)決策過(guò)程，既要遵循醫(yī)學(xué)一般規(guī)律，也要結(jié)合具體情況制定個(gè)體化給藥方案，這就增加了藥物治療決策過(guò)程的復(fù)雜性。臨床醫(yī)師根據(jù)常規(guī)診斷和治療原則，結(jié)合病人個(gè)體情況和藥物特性，制定出適合每個(gè)病人的治療方案。評(píng)價(jià)臨床治療方案用藥合理性的一項(xiàng)重要指標(biāo)是治療方案是否符合疾病治療指南的原則。評(píng)價(jià)用藥合理性常用的方法是對(duì)處方進(jìn)行抽樣，逐份點(diǎn)評(píng)分析后匯總各項(xiàng)指標(biāo)，以反映藥物治療合理性的總體情況[1]。該方法的缺陷是樣本量難以擴(kuò)大，在大數(shù)據(jù)環(huán)境下難以對(duì)病歷進(jìn)行逐份點(diǎn)評(píng)，需要選擇可以適用于樣本量無(wú)限擴(kuò)展的評(píng)估方法和模型來(lái)描述臨床用藥的群體特征，而結(jié)構(gòu)化的醫(yī)療數(shù)據(jù)可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)需求。目前在電子病歷尚未完全結(jié)構(gòu)化的情況下，結(jié)構(gòu)化的臨床用藥醫(yī)囑記錄可以用于用藥模式的描述性分析，通過(guò)某些特征指標(biāo)反映用藥合理性[2]。本研究以部分肺炎住院患兒的醫(yī)囑為研究對(duì)象，匯總其用藥品種、藥物選擇順序、治療時(shí)間等特征值，描述肺炎治療過(guò)程中的常規(guī)群體特征，探索分析模型的可行性，為大數(shù)據(jù)環(huán)境下分析藥物治療合理性提供模型參考。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 從上海市兒童醫(yī)院信息系統(tǒng)中采集2012-01-01至2012-12-31的出院診斷中包含“肺炎(包括肺炎并發(fā)其他疾病者、新生兒肺炎、支氣管肺炎等)”關(guān)鍵詞的醫(yī)囑，統(tǒng)計(jì)患兒基礎(chǔ)信息和醫(yī)囑信息(包括長(zhǎng)期醫(yī)囑及臨時(shí)醫(yī)囑)。

1.2 分析方法 對(duì)醫(yī)囑記錄中的住院時(shí)間、用藥品種數(shù)、治療時(shí)間等指標(biāo)按照偏態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。剔除極端數(shù)據(jù)，取住院時(shí)間占所有肺炎住院患兒中95%的群體作為分析對(duì)象，分析該群體住院期間的醫(yī)囑記錄。剔除注射用水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液等無(wú)特定治療作用的溶媒。保留25%葡萄糖注射液、10%氯化鈉注射液等主要用作補(bǔ)充熱量、體液調(diào)整的品種。匯總醫(yī)囑記錄中相關(guān)藥品的醫(yī)囑執(zhí)行日期、用藥療程等指標(biāo)，描述性統(tǒng)計(jì)抗菌藥物、平喘藥、祛痰藥等藥品使用率、使用順序及治療時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 偏態(tài)數(shù)據(jù)采用中位數(shù)、眾數(shù)、四分位數(shù)表述其特征，藥物治療時(shí)間比較采用Ridit法分析。

2 結(jié) 果

2.1 治療時(shí)間 采集2012年出院診斷中包含“肺炎”的住院病人醫(yī)囑相關(guān)記錄共6.7萬(wàn)條，涉及住院病人3142人次。住院時(shí)間為1～88 d，中位數(shù)7 d，眾數(shù)為6 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6和9 d，偏態(tài)系數(shù)為5.789 2，呈正偏態(tài)分布，拖尾現(xiàn)象明顯。剔除極端數(shù)據(jù)，選取住院時(shí)間3～16 d的2973人次，占所有肺炎住院人次數(shù)的95.2%，共計(jì)5.1萬(wàn)條用藥醫(yī)囑，作為本研究的分析對(duì)象。上述2973人次患兒的住院時(shí)間中位數(shù)為7 d，眾數(shù)為6 d，四分位數(shù)Q1、Q3分別為6和9 d，偏態(tài)系數(shù)為0.887 2。由此可見(jiàn)，剔除極端數(shù)據(jù)后的研究對(duì)象群體住院時(shí)間的中位數(shù)、眾數(shù)和四分位數(shù)與全樣本完全一致，偏態(tài)系數(shù)雖有降低，但仍然屬于正偏態(tài)分布。其中，住院時(shí)間3～11 d的病人有2726人次，占所有肺炎住院人次數(shù)的86.9%。11 d可否作為長(zhǎng)期治療或者難治性肺炎的時(shí)間分界點(diǎn)，尚需要更多證據(jù)支持。

2.2 患兒年齡分布 入院時(shí)年齡分布：28日以?xún)?nèi)的新生兒681人次，29日～1歲嬰兒1021人次，1～3歲幼兒512人次，3～6歲學(xué)齡前兒童458人次，6～12歲學(xué)齡期兒童276人次，12歲以上青春期兒童25人次。新生兒和嬰兒占所有住院人次的57.2%，6歲以下兒童占所有住院人次的89.9%。由肺炎住院患兒的年齡分布可見(jiàn)，1歲以?xún)?nèi)新生兒和嬰兒占比較大，提示低齡兒童是肺炎易感人群。74.5%的肺炎住院患兒為3歲以下嬰幼兒，這是臨床治療的重點(diǎn)，更應(yīng)該是衛(wèi)生防疫的重點(diǎn)人群。

2.3 總體用藥情況 2973人次肺炎患兒住院期間用藥(不包括溶媒)品種數(shù)最少1種，最多36種，中位數(shù)10種，眾數(shù)為9種，四分位數(shù)Q1、Q3分別為7和12種。用藥品種數(shù)5～17種的人次數(shù)占所有住院人次數(shù)的90%，反映肺炎住院患兒的病情比較復(fù)雜，用藥品種數(shù)相對(duì)比較多，但品種數(shù)呈正偏態(tài)分布，大多數(shù)患兒的用藥品種數(shù)<9種，提示臨床對(duì)于肺炎住院患兒的治療仍舊比較謹(jǐn)慎。醫(yī)囑中使用抗菌藥物的有2947人次(99.1%)，平喘藥2134人次(71.8%)，祛痰藥1893人次(63.7%)，微生態(tài)藥物1249人次(42.0%)，抗炎藥物933人次(31.4%)。

用藥頻次最高的5種藥品為布地奈德吸入混懸液(2077人次，69.9%)、異丙托溴銨吸入溶液(1976人次，66.5%)、沙丁胺醇吸入溶液(1421人次，47.8%)、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散(1208人次，40.6%)、阿莫西林/克拉維酸鉀注射劑(1165人次，39.2%)。由此可見(jiàn)，抗感染、平喘、祛痰、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗炎是肺炎患兒的主要治療措施。臨床醫(yī)囑記錄可以直接反映肺炎治療的主要原則，通過(guò)歷史數(shù)據(jù)的比較可以分析治療合理性及其變化。本研究發(fā)現(xiàn)肺炎兒童使用微生態(tài)藥物的頻次比較多，反映嬰幼兒腸道生態(tài)環(huán)境脆弱，這是否與抗菌藥物的使用有關(guān)，尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 合并用藥情況 肺炎患兒采用相同藥物治療作用組合方案中，隨著治療目標(biāo)的增加，治療方案完全相同的頻次減少。在2973人次肺炎住院患兒中，接受抗感染+平喘治療的有1050人次(35.3%)，抗感染+祛痰治療615人次(20.7%)，祛痰+抗炎治療485人次(16.3%)，抗感染+平喘+祛痰治療257人次(8.6%)，祛痰+抗炎+外用抗炎治療255人次(8.6%)，抗感染+祛痰+平喘治療219人次(7.4%)。藥品組合中，接受異丙托溴銨吸入溶液+布地奈德吸入混懸液治療的有1889人次(63.5%)，異丙托溴銨吸入溶液+沙丁胺醇吸入溶液治療1354人次(45.5%)，糜蛋白酶注射劑+地塞米松磷酸鈉注射劑治療519人次(17.5%)，異丙托溴銨吸入溶液+布地奈德吸入混懸液+沙丁胺醇吸入溶液治療1328人次(44.7%)，異丙托溴銨吸入溶液+布地奈德吸入混懸液+沙丁胺醇?xì)忪F劑治療464人次(15.6%)，異丙托溴銨吸入溶液+沙丁胺醇吸入溶液+阿莫西林/克拉維酸鉀注射劑治療355人次(11.9%)。隨著合并用藥類(lèi)別數(shù)及品種數(shù)的增加，相同組合的頻次減少，表明臨床對(duì)于肺炎兒童的治療原則基本相同，但具體方案會(huì)根據(jù)具體情況有所變化。

2.5 抗菌藥物使用情況 2973例肺炎住院患兒中，使用過(guò)全身性抗菌藥物的有2947例(99.1%)。住院期間先后或同時(shí)使用的抗菌藥物品種數(shù)的中位數(shù)和眾數(shù)均為2種。使用1種抗菌藥物的有694人次(23.5%)，2種1389人次(47.1%)，3種632人次(21.4%)，4種185人次(6.3%)，5種39人次(1.3%)，5種以上8人次(0.3%)。使用3種以?xún)?nèi)抗菌藥物的人次累積百分率為92.1%。

2.5.1 抗菌藥物選擇次序與用藥頻次 用藥醫(yī)囑中首次治療選擇的抗菌藥物共有22種品規(guī)，其中注射用抗菌藥物16種品規(guī)，口服用抗菌藥物6種品規(guī)。首次治療選擇的注射用抗菌藥物用藥頻次前5位的是阿莫西林/克拉維酸鉀注射劑1147人次(38.9%)，頭孢噻肟鈉注射劑744人次(25.2%)，頭孢曲松鈉注射劑425人次(14.4%)，頭孢呋辛鈉注射劑255人次(8.7%)，氨芐西林鈉/舒巴坦鈉注射劑134人次(4.5%)。用藥頻次前5位的抗菌藥物累積百分率為91.8%。首次治療選擇的口服用抗菌藥物有阿奇霉素干混懸劑25人次(0.85%)，乙酰麥迪霉素干混懸劑15人次(0.51%)。住院期間用藥頻次前10位的抗菌藥物、用藥頻次、療程的偏態(tài)數(shù)據(jù)特征見(jiàn)表1。各種抗菌藥物被選擇使用的次序有較大差異。部分抗菌藥物選擇的次序及其用藥頻次見(jiàn)表2。

抗菌藥物的選擇次序反映了各藥品在治療方案中的地位，也反映了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等管理文件的貫徹情況。本研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南、萬(wàn)古霉素、 利奈唑胺等特殊管理類(lèi)抗菌藥物無(wú)一例作為首選治療的醫(yī)囑記錄， 反映了本院肺炎住院患兒臨床用藥選擇符合國(guó)家抗菌藥物管理?xiàng)l例。

抗菌藥物用藥頻次較高的前兩位是阿莫西林/克拉維酸鉀注射劑和頭孢噻肟鈉注射劑，前者為窄譜抗菌藥物，后者是廣譜抗菌藥物的代表。兩者的用藥療程經(jīng)Ridit分析，無(wú)顯著性差異(P>0.05)。與頭孢噻肟鈉注射劑相比，阿莫西林/克拉維酸鉀注射劑首選傾向比(relative ratio,RR)=1.54，95%CI為(1.41，1.69)，有絕對(duì)的首次選擇優(yōu)勢(shì)。抗菌藥物首次治療選擇反映了臨床治療的傾向性，不同診療小組的治療方案高度相似，提示兒童肺炎治療的保守性。雖然含β-內(nèi)酰胺酶的復(fù)方制劑在《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中有嚴(yán)格的適應(yīng)證限制，但由于肺炎住院患兒大多數(shù)有門(mén)診或者外院治療史，本院既往細(xì)菌敏感性調(diào)查數(shù)據(jù)提示，阿莫西林的耐藥菌比較普遍，而阿莫西林/克拉維酸鉀則相對(duì)敏感。因此臨床首選含β-內(nèi)酰胺酶的復(fù)方制劑，不論是考慮到安全性還是有效性，都有一定的合理性。當(dāng)然，對(duì)象不同的研究的結(jié)果還是有所差異[3,4]。

表1 肺炎住院患兒用藥頻次前10位的抗菌藥物

表2 肺炎住院患兒所用部分抗菌藥物的選擇次序與用藥頻次

2.5.2 聯(lián)合用藥情況 同一日內(nèi)合用抗菌藥物以?xún)蓛伤幬锝M合常見(jiàn)，但總體比例不高。接受阿莫西林/克拉維酸鉀注射劑+阿奇霉素干混懸劑治療的有309人次(10.4%)，頭孢噻肟鈉注射劑+頭孢克肟顆粒243人次(8.2%)，頭孢曲松鈉注射劑+阿奇霉素干混懸劑175人次(5.9%)，阿奇霉素注射劑+頭孢曲松鈉注射劑174人次(5.9%)，阿莫西林/克拉維酸鉀注射劑+阿莫西林顆粒164人次(5.5%)。70%的患兒使用2種以?xún)?nèi)抗菌藥物，92%的患兒使用不超過(guò)3種抗菌藥物。使用5種以上抗菌藥物的難治性肺炎病例僅占0.3%，屬于少見(jiàn)現(xiàn)象，表明臨床醫(yī)師在治療過(guò)程中比較謹(jǐn)慎，多種抗菌藥物聯(lián)用并不普遍。

3 討 論

合理用藥評(píng)估指標(biāo)中，首要關(guān)注的是用藥合理性，即藥品選擇與臨床診斷是否相符。對(duì)于已經(jīng)有明確診斷的臨床治療，則應(yīng)判斷藥品選擇是否符合疾病治療指南。結(jié)構(gòu)化的臨床用藥醫(yī)囑記錄可以為上述判斷提供基本要素，用藥模式特征指標(biāo)的描述性分析結(jié)果可以反映用藥合理性。雖然出院診斷尚不能全面反映臨床并發(fā)癥等，但治療用藥還是遵循基本的治療指南原則，大樣本的用藥記錄特征可以反映臨床用藥目標(biāo)。本研究從藥品及其治療作用角度，分析了肺炎住院兒童醫(yī)囑用藥的共同特征，反映了臨床治療過(guò)程的基本全貌?？咕幬镞x擇次序與聯(lián)合用藥情況等調(diào)查結(jié)果,可以為肺炎臨床治療路徑的制定,以及肺炎藥物治療方案合理性評(píng)估提供參考依據(jù)。

大數(shù)據(jù)分析的一個(gè)基本假設(shè)前提是所有被分析的數(shù)據(jù)同質(zhì)、明確、無(wú)歧義，但是這在當(dāng)前醫(yī)囑記錄尚難以保證。譬如，醫(yī)囑記錄中相同藥品可能在臨時(shí)醫(yī)囑與長(zhǎng)期醫(yī)囑中同時(shí)出現(xiàn)，而臨床只用其一。同時(shí)，由于難以區(qū)分住院執(zhí)行醫(yī)囑與出院帶藥醫(yī)囑，因此本研究中部分口服用抗菌藥物療程的四分位數(shù)、中位數(shù)、眾數(shù)均為1 d的現(xiàn)象就難以避免了。若單獨(dú)以住院執(zhí)行醫(yī)囑作為分析對(duì)象可以避免這一問(wèn)題。本研究分析過(guò)程中，同一病人醫(yī)囑藥品清單中用藥日數(shù)多的品種排列在前，即藥品AB、BA視作兩種組合，雖然臨床用藥時(shí)間長(zhǎng)短反映出該藥品在治療中發(fā)揮的作用，反映治療的主要矛盾和共性問(wèn)題，但同類(lèi)治療可能被弱化，治療目標(biāo)一致的AB、BA藥品組合沒(méi)有合并計(jì)算，權(quán)重會(huì)降低。本研究?jī)H考慮藥物的主要治療作用，5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、注射用水等溶媒均忽略不計(jì)。在藥品消耗量及用藥金額方面，這些藥品占有一定份額[5]，但是其治療作用不具有明顯特征，因此剔除后做分析，溶媒的體液補(bǔ)充作用可能被弱化，在其他疾病分析模型中應(yīng)根據(jù)治療意圖予以保留。

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