楊 濤 劉成海

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病研究所，上海，201203； 2 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院傳染病研究所，上海，201203； 3 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學E-研究院，上海，201203)

基于代謝組學的扶正化瘀方抗肝纖維化差異療效機制研究探討

楊 濤1，2劉成海1，3

(1 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病研究所，上海，201203； 2 上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院傳染病研究所，上海，201203； 3 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學E-研究院，上海，201203)

同一疾病相同治療卻出現(xiàn)不同療效，這是臨床常見現(xiàn)象與中醫(yī)學強調(diào)“同病異治”的原因所在。既往研究證實，中藥新藥扶正化瘀方抗乙肝肝纖維化的有效率為52%，為何另約一半患者未出現(xiàn)肝組織纖維化逆轉(zhuǎn)？從這一問題出發(fā)，結(jié)合中醫(yī)據(jù)病分證、疾病遺傳背景差異等認識發(fā)展，基于代謝組學整體反應(yīng)的特點，提出“對扶正化瘀方有效與無效的乙肝肝纖維化患者群存在內(nèi)源性生物與外源性藥物代謝組學的差異特征，且相互影響，構(gòu)成該藥物對乙肝肝纖維化同病同治而差異療效的內(nèi)在基礎(chǔ)”的科學假說。首先動物實驗，了解扶正化瘀方對肝纖維化模型生物代謝組的影響與藥物代謝變化特點，繼之以扶正化瘀方治療乙肝肝纖維化患者，以組織纖維化病理評價療效，將患者分為顯效與無效2組，進行給藥前后的生物與藥物代謝組學檢測、代謝網(wǎng)絡(luò)分析，驗證以上科學假說，闡明扶正化瘀方抗乙肝肝纖維化差異療效的內(nèi)在機制，明確該藥物作用原理與最佳適應(yīng)證，促進中醫(yī)學“同病異治”的科學詮釋。

代謝組學；中藥復方；同病異治；肝纖維化；扶正化瘀方

慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病與自身免疫性肝病等慢性肝病發(fā)病廣、危害重，是嚴重威脅我國人民群眾健康的重大疾病。肝纖維化是以上多種慢性肝病的共同病理特征，其存在與發(fā)展導致慢性肝病患者進展為肝硬化與肝癌。因此，抗肝纖維化治療在慢性肝病的治療中具有重要意義。然而，肝纖維化病理機制復雜，美國FDA尚無批準的生物或化學藥物，中醫(yī)藥在該領(lǐng)域具有優(yōu)勢特點，經(jīng)過幾代人的努力，形成了具有我國原創(chuàng)特征的中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化診療指南，出現(xiàn)了扶正化瘀膠囊(片)、鱉甲軟肝膠囊等抗肝纖維化臨床藥物。而且，扶正化瘀膠囊(片)在美國經(jīng)過多臨床中心II期臨床試驗，以治療前后2次肝活檢病理組織學為主評價指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥對美國慢性丙型肝纖維化患者也有較好療效，引起國際肝病學術(shù)領(lǐng)域廣泛關(guān)注。

然而，回顧研究我們發(fā)現(xiàn)：雖然扶正化瘀制劑(膠囊/片劑)在國內(nèi)臨床應(yīng)用已12年，作用機制[1]與效應(yīng)物質(zhì)[2]也已基本了解，但是該藥物對慢性肝病患者群體的肝纖維化組織學逆轉(zhuǎn)不盡相同。例如，以肝組織活檢為主要療效評價指標的國內(nèi)多中心臨床試驗證實：扶正化瘀膠囊對慢性乙型肝炎肝纖維化的肝組織纖維化逆轉(zhuǎn)率為52%，盡管遠遠優(yōu)于對照組的23.3%，但是，仍然有48%的患者未出現(xiàn)明顯的組織學逆轉(zhuǎn)[3]。針對同一種疾病病理——慢性乙型肝炎肝纖維化，采用同一種中藥復方制劑——扶正化瘀方，為何結(jié)果有明顯的療效差異？針對這一問題的探究，不僅可以進一步闡明該中藥復方的作用原理，明晰該復方制劑的最佳適應(yīng)證，提高中醫(yī)藥抗肝纖維化的臨床應(yīng)用水平與療效，而且有助于促進進一步了解肝纖維化的特征分類，促進中醫(yī)學“同病異治”科學內(nèi)涵的闡明及其中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

1 “同病異治”是中醫(yī)學的重要治療原則，取決于證候差異，如同病異證時同治則會導致療效差異

所謂同病異治，是指同一病證，可因人、因時、因地的不同，或由于病情的發(fā)展、病型的各異、病機的變化等差異，治療上應(yīng)根據(jù)不同情況，采取不同的治法。同病異治這一治療原則，最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。如《素問·異法方宜論》中說：“醫(yī)之治病也，一病而治各不同，皆愈何也?……故圣人雜合以治，各得其所宜，故治所以異而病皆愈者，得病之情，得治之大體也”。至漢代，醫(yī)圣張仲景進一步對不同的病進行同中求異的辨證及歸納整理，總結(jié)和發(fā)展了“同病異治”的治療原則，例如他針對同一“太陽風溫病”，根據(jù)病情的不同，分別施以“桂枝湯”“麻黃湯”等不同的治療方法?？梢姟巴‘愔巍笔侵嗅t(yī)學治療學的特色與精髓，在臨床實踐早已存在，并普遍運用。“同病異治”與“異病同治”均是中醫(yī)學辨證論治原則的具體體現(xiàn)，同一疾病采用相同或不同治療，取決于“證候”，即表現(xiàn)相同證候，可采取相同治法。如同一疾病不同患者或不同發(fā)展階段的證候不同，則應(yīng)采用不同治法——“異治”，反之如仍然采用相同治法則會差異療效，得不到預期效果。同病同治而出現(xiàn)療效差異，也提示同一疾病的群體有證候差異。因此，“病證結(jié)合、以病統(tǒng)證”已逐漸成為當今中醫(yī)臨床實踐的共識[4]，問題是如何科學全面的認識“證候”本質(zhì)，客觀有效的表征“證候”特征。

2 疾病的發(fā)展與遺傳背景等機體內(nèi)在因素有關(guān)，遺傳背景差異可影響藥物的治療效果

越來越多的現(xiàn)代醫(yī)學證據(jù)表明，不同的基因型、基因多態(tài)性等遺傳背景影響到疾病的轉(zhuǎn)歸發(fā)展，也影響到對藥物的應(yīng)答反應(yīng)與療效。例如，同樣的慢性丙型肝炎患者，發(fā)展為肝纖維化的時間可相差5倍[5]。丙型肝炎病毒(HCV)有11個基因型，干擾素α(IFN-α)對基因1型HCV的療效不理想[6]，長效干擾素(派羅欣)聯(lián)合利巴韋林對基因1型HCV的病毒清除達52%，而對非基因1型的HCV則高達78%[7]。不僅如此，宿主IL-28B的基因多態(tài)性與擾素聯(lián)合利巴韋林方案抗HCV的應(yīng)答有關(guān)，該基因的變異決定慢性丙型肝炎患者的治療效果[8]。與丙肝類似，乙型肝炎病毒(HBV)的根據(jù)基因序列異質(zhì)性超過8%，分為8種類型[9]。不同基因類型的乙肝的臨床和病毒學表現(xiàn)也不一樣，對藥物應(yīng)答率也不一樣。比如C型HBV比B型臨床上更容易引起嚴重的肝損害，進而引發(fā)嚴重的肝病[10]，并且它對抗病毒藥物——IFN-α的應(yīng)答率比B型要低[11]。同樣的現(xiàn)象在腫瘤治療過程也有呈現(xiàn)，不同基因型的腫瘤對藥物的敏感也是不一樣，典型的抗體藥物如赫賽汀(Herceptin)，它以人類表皮生長因子受體2(HER2)為靶向，對HER2陽性的乳腺癌[12]和胃癌[13]患者有顯著療效，而對非HER2陽性癌癥患者治療效果并不理想。不僅如此，人體內(nèi)的藥物代謝酶也具有遺傳多態(tài)性，這導致不同個體對藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)生差異性，這也是引起同一藥物對同一疾病在不同人體上治療失敗的主要原因之一[14]。他莫昔芬是用于乳腺癌治療的藥物，體內(nèi)90%的他莫昔芬由CYP3A4代謝為無活性的產(chǎn)物，而另外10%可由CYP2D6代謝為活性產(chǎn)物4-OH-他莫昔芬和去甲基他莫昔芬(Endoxifen)，Goetz等[15]報研究發(fā)現(xiàn)，與CYP2D6*4雜合子和野生型患者相比，CYP2D6*4純合子變異的乳腺癌患者使用他莫昔芬治療效果較差。紫杉醇由于受CYP3A5基因多態(tài)性的影響，使它在CYP3A5*3變異基因型攜帶者血藥濃度明顯高于野生型基因者[16]。由此可見，現(xiàn)代醫(yī)學既對同一疾病進行細分類別也對會根據(jù)人群的代謝酶基因的分型不同而采取不同治療方案，猶如中醫(yī)證候分類。這種從基因遺傳等水平的分類，是對疾病的由表及里、由淺入深不斷深入，最終是透過宏觀的表象相同，窺見微觀的特征差異，繼而指導治療，與中醫(yī)學的“辨證論治、同病異治”的思想有異曲同工之妙。

3 代謝組學具有終端綜合的特點，生物代謝組學差異可反映疾病的證候特征，而且代謝組學差異特征則可能是同病同治異效的內(nèi)在原因

同病同治而治療效應(yīng)不一樣，這是中醫(yī)和西醫(yī)臨床治療過程中普遍存在，這由于基因、環(huán)境、生活習慣等多種因素均可影響機體對于藥物的處置導致了個體間藥物反應(yīng)的差異[17]。如前所述的HER2基因決定了乳腺癌患者對赫賽汀的應(yīng)答反應(yīng)，可以說HER2基因就是乳腺癌“同病異治”的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。不僅基因可以用于表征機體狀態(tài)和預測藥物的應(yīng)答效果，而且代謝組學也是一種非常有效的技術(shù)。例如，Tan等[18]采用液質(zhì)聯(lián)用的代謝組學技術(shù)，成功區(qū)分出大小肝癌，也將肝癌與慢性肝病加以區(qū)分，并進一步發(fā)現(xiàn)?；悄懰幔苎字Ｒ掖及泛腿苎蚜字菨撛诟伟┰缙谠\斷標志物。同樣，Chen等[19]也是液質(zhì)聯(lián)用的代謝組學技術(shù)，在上皮性卵巢癌患者血清的小分子27-nor-5beta-cholestane-3，7，12，24，25pentol glucuronide代謝物明顯高于良性腫瘤，而且在早期上癌癥患者也呈高表達。由此可見，代謝特征性標示物可以反映疾病“擾動”后所發(fā)生的特異性偏離狀態(tài)，也就是說疾病有代謝組背景差異。隨著代謝組學的分支——藥物代謝組學的發(fā)展，它通過比較分析給藥前后個體的代謝表型和反應(yīng)表型來進行藥物療效或毒性評價、預測[17]。人們意識到，藥物在個體上可能引起的反應(yīng)能夠被給藥前的代謝物表型所預測，而給藥前代謝物的表型能夠反應(yīng)藥物代謝和藥物效應(yīng)相關(guān)的多種因素，即藥物代謝組學對個體反應(yīng)具備預測性[20]。2006年，Clayton[21]以對乙酰氨基酚(Paracetamo，1 600 mg/kg，ig)所致的肝臟毒性模型為研究對象，采用基于1H-NMR的代謝組學技術(shù)，揭示出大鼠給藥前機體內(nèi)源性代謝物與外源性藥物對乙酰氨基酚相關(guān)代謝差異與給藥后肝臟損傷程度之間存在關(guān)聯(lián)性。Li等[22]發(fā)現(xiàn)，給藥前代謝表型明顯異常的大鼠，施以鏈脲佐菌素(55 mg/kg)96 h后，大鼠空腹血糖值明顯與其余大鼠的血糖有差異。同樣，AI Zweiri等[23]采用NMR和MS技術(shù)治療前后的血液樣本，結(jié)果表明，藥物代謝組學能夠很好地預測機體對不同藥物的反應(yīng)，并找到生物預測物。以上研究都表明，給藥前生物樣品中代謝物的水平可以用于預測機體未來的藥物反應(yīng)表型，這也提示了是藥物代謝組學可以用于同病同治而療效差異的內(nèi)在基礎(chǔ)的研究。

不僅如此，代謝組學的研究方法已廣泛運用于中醫(yī)的證候、中藥作用機制等領(lǐng)域。目前認為中醫(yī)“證候”可能是蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)被疾病“擾動”后所發(fā)生的一種特異性偏離狀態(tài)，并通過其分泌到血液、尿液的內(nèi)源性成分的改變，以組、群、譜的特征客觀地反映出來，而代謝組學正是具備解決這些組、群、譜集成問題的功能[24]。其中生物代謝組學是研究生物體受到刺激或擾動后，所有低分子量的代謝產(chǎn)物隨時空變化的一種組學方法[25]。它研究的是生物體在一定條件下的代謝產(chǎn)物，反映了基因、蛋白表達異動的結(jié)果，是各因素綜合作用下的終端效應(yīng)的綜合體現(xiàn)。這是解決中醫(yī)藥的現(xiàn)代問題是一種有效的方法。如Gou等[27]以CCl4成功誘導大鼠肝纖維化模型，采用GC/MS從尿液中發(fā)現(xiàn)10種明顯的與能量代謝、氨基酸、脂肪酸等相關(guān)的代謝標記物與肝纖維化有關(guān)，并且進一步發(fā)現(xiàn)中藥復議“下瘀血湯”能通過調(diào)節(jié)其中的8種代謝起到抗纖維化作用。Wang等[28]采用UHPLC/MS技術(shù)探討了心氣虛的代謝特征，以及中藥復方“溫心方”療效有機制，發(fā)現(xiàn)了心氣虛的17種代謝標記物經(jīng)及與“心氣虛”的機體擾動有關(guān)的有不飽和脂肪酸合成代謝、嘌呤代謝的網(wǎng)絡(luò)等，并且還闡明了“溫心方”作用機制是能通過調(diào)控多個代謝網(wǎng)絡(luò)擾動，使它們回歸到正常狀態(tài)。這些研究都說明了代謝組學差異可以反映中醫(yī)的證候特征，而且中藥復方治療效應(yīng)也可通過代謝組的特征變化來反應(yīng)。

4 科學假說的提出與主要工作思路

基于扶正化瘀方抗乙肝肝纖維化臨床差異療效現(xiàn)象、疾病證候分類與基因分類及其治療應(yīng)答特點、代謝組學機體狀態(tài)與藥物作用機制，我們提出如下假說：

對抗肝纖維化中藥復方有效與無效的慢乙肝肝纖維化患者群存在內(nèi)源性生物代謝組學與外源性藥物代謝組學的差異特征，且兩種代謝組學相互影響；這種內(nèi)源性與外源性代謝組的特征差異是扶正化瘀方治療乙肝肝纖維化出現(xiàn)“同病同治”差異療效的內(nèi)在基礎(chǔ)。

本研究擬先采用動物實驗，明確扶正化瘀方的自身藥物代謝及其對肝纖維化動物內(nèi)源性生物代謝的調(diào)節(jié)特征；繼之以扶正化瘀方臨床慢乙肝肝纖維化患者，根據(jù)肝組織病理療效評價結(jié)果，將肝纖維化患者按顯效與無效兩組進行分層分析，分析兩組治療前/后的生物代謝組差異、兩組扶正化瘀方的藥物代謝物質(zhì)組差異、同組治療前后的生物代謝組差異，從而驗證以上科學假說，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方顯效群體的代謝標記物，以及扶正化瘀方的代謝物質(zhì)組的特征性成分，闡明扶正化瘀方治療慢乙肝肝纖維化同一疾病而出現(xiàn)療效差異的內(nèi)在機制，進一步了解該中藥復方的作用原理與最佳適應(yīng)證，促進中醫(yī)學“同病異治”內(nèi)涵的科學詮釋。

主要研究思路見圖1。

圖1 主要研究思路

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(2014-03-17收稿 責任編輯：洪志強)

Exploration on Mechanism of Different Therapeutic Effects of Fuzheng Huayu Formula on Different Patients with Liver Fibrosis from the Aspect of Metabonomics

Yang Tao1，2， Liu Chenghai1，3

(1ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，HepatopathyResearchInstituteofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China; 2InfectiousDiseaseResearchInstitutesofShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China; 3TraditionalChineseInternalMedicineAcademyofShanghaiHighEducationInstitutes，Shanghai201203，China)

It is clinically common to see different therapeutic effects of the same kind of therapy on different individuals with the same disease， and that is why traditional Chinese medicine emphasizes that the different therapies shall be given to different patients with the same diseases. Studies in the past showed that the therapeutic effect of Fuzheng Huyu formula treating liver fibrosis was 52%， and why did nearly half of the patients have no positive fibrosis improvement? In order to answer the question， a hypothesis of “l(fā)iver fibrosis patients responding differently to Fuzheng Huyu formula may have differences on endogenous biology and exogenous drug metabonomics” was established and might be the theoretical foundation to treat differently on the patients with the same disease. First an animal test was conducted to learn the effect of Fuzheng Huayu formula on metalolome of the model annimals as well as the metabolism changes of the drug. Then it was used to treat liver fibrosis patients to evaluate the effect through pathological tissue fibrosis observation. Patients who showed therapeutic effect and no therapeutic effect were given tests on biological and drug metabolism as well as metabolism network analysis to prove the hypothesis. It verifies the mechanism of different therapeutic effects of Fuzheng Huayu formula on different individuals with liver fibrosis， and identifies the drug action principles and best indications which promotes the scientific explanation of Chinese theory of “different therapies shall be given to different patients with the same diseases”.

Motabonomics; Chinese compound medicine; Treating the same disease with different therapies; Liver fibrosis; Fuzheng Huayu formula

國家科技重大專項(編號：2014ZX1005001)；上海市醫(yī)學領(lǐng)軍人才計劃(編號：LJ10005)；中國博士后科學基金(編號：2012M520921)；上海博士后基金(編號：12R21415400)

楊濤(1979—)，男，助理研究員(博士)；研究方向：中藥復方活性成分與作用機制研究；E-mail：yangtao8579@163.com

劉成海，教授；Tel：(021)20256521，E-mail：chenghailiu@hotmail.com)

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10.3969/j.issn.1673-7202.2014.05.003