董超張國英海宇修

膀胱癌術(shù)后灌注藥物研究綜述*

董超①張國英①海宇修①

膀胱癌是僅次于前列腺癌的男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，具有很高的發(fā)病率，是我國男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，多數(shù)膀胱癌為淺表性膀胱癌，臨床上診斷相對比較容易。本文歸納和總結(jié)了1990年以來對淺表性膀胱癌的治療方法，并對未來該疾病更可靠的治療藥物提出展望。

膀胱癌； 灌注藥物； 研究展望

膀胱癌是僅次于前列腺癌的男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，具有很高的發(fā)病率，是我國男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，排第8位。膀胱癌分為尿路上皮癌（90%）﹑鱗癌和腺癌（10%），比例最高的尿路上皮癌按照癌細胞的浸潤程度分為淺表性膀胱癌（70%～80%）和浸潤性膀胱癌（20%～30%）。淺表性膀胱癌臨床表現(xiàn)為肉眼血尿﹑膀胱刺激征，臨床上診斷相對比較容易，可應用超聲﹑多層螺旋CT﹑核磁共振等，還有研究應用尿膀胱癌抗原﹑透明質(zhì)酸和存活素等診斷方式，敏感性和準確性也很高[1]。治療淺表性膀胱癌，臨床上多數(shù)選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT），由于其術(shù)后復發(fā)率高達50%～70%，因此，為預防或降低膀胱癌術(shù)后復發(fā)率，都會再進行術(shù)后灌注化療。

1 膀胱癌的西藥灌注療法

西藥灌注采用的治療藥物主要有兩類，第一類為抗癌化療藥物，如絲裂霉素C（MMC）﹑吡柔比星（THP）和干擾素（IFN），第二類為免疫制劑如卡介苗（BCG）等。THP﹑MMC和IFN單獨應用灌注治療皆有廣泛的研究和報道[2-3]，且普遍認為術(shù)后24 h內(nèi)即行灌注化療，效果要優(yōu)于術(shù)后數(shù)天后開始灌注治療[4]。聯(lián)合用藥亦有報道。張哲偉等[5]將MMC和IFN聯(lián)合應用，也取得了78.8%的無復發(fā)率結(jié)果。自1976 年Morales報道應用BCG能有效降低淺表性膀胱癌復發(fā)率以來，后期BCG已在臨床廣泛應用，目前仍有許多專家學者研究使用BCG作為膀胱癌術(shù)后灌注化療藥物的報道[6-7]。Nilay[8]總結(jié)了BCG的發(fā)展歷史，認為BCG仍是當前治療膀胱癌的最佳免疫治療藥物，并討論了將BCG應用于其他泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤方面的可能性。Koji Kawai[9]等研究使用新型分枝桿菌疫苗克服BCG治療的局限性，為防止活卡介苗造成的附加感染，應用octaarginine改性脂質(zhì)體裝載BCG以便未來替代活卡介苗。

2 膀胱癌的中西醫(yī)結(jié)合療法

由于任何膀胱灌注的免疫制劑或化學藥物都不可避免地會引發(fā)尿頻﹑尿急﹑肉眼血尿﹑低熱及食欲不振等不良反應，長期灌注化療藥物常會引起化學性膀胱炎﹑骨髓抑制﹑膀胱攣縮等并發(fā)癥[10]。而中西醫(yī)結(jié)合療法治療腫瘤的概念在本世紀60年代起就已經(jīng)被專家學者們所關(guān)注，近年來對此方面的研究也一直持續(xù)。董超[11]認為腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥的原因極其復雜，中醫(yī)藥具有明顯的增效減毒優(yōu)勢，因此從中藥中尋找新型逆轉(zhuǎn)劑，如銀杏葉提取物的復方制劑杏丁，并研究了杏丁聯(lián)合THP對膀胱癌細胞株T24的增殖抑制作用，研究結(jié)果認為，二者聯(lián)合可以提高膀胱癌患者術(shù)后化療效果﹑降低化療藥物毒性，改善了化療預后﹑提高了患者的生存率。另有采用灌注BCG或MMC并聯(lián)合口服十全大補丸的方法預防膀胱癌術(shù)后復發(fā)，結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療預防膀胱癌術(shù)后復發(fā)的療效顯著，值得臨床推廣應用[12-13]。胡林義[14]認為磷酸化Akt水平高低是影響膀胱腫瘤細胞對羥基喜樹堿（CPT）的敏感性的一個重要因素，其研究結(jié)果表明P13K抑制劑與CPT聯(lián)用在淺表性膀胱癌細胞中有明顯的協(xié)同效應，并且在正常的移行上皮細胞中也有一定的安全性。這些研究為中西醫(yī)結(jié)合治療膀胱癌，并防止術(shù)后復發(fā)提供了很多理論依據(jù)。

3 膀胱癌的中藥療法

盡管THP﹑MMC﹑IFN或BCG在治療和降低膀胱癌復發(fā)率上有較好的效果，然而應用后患者不良反應的發(fā)生率卻使其應用受限[15]。個別患者出現(xiàn)較嚴重的化療反應，使患者用藥的順應性下降，許多患者被迫中斷治療。當人們逐漸注意到中醫(yī)藥的抗癌防癌作用后，開始不斷研究單獨采用中藥替代傳統(tǒng)藥物進行化療。

在眾多中藥當中，CPT是最早發(fā)現(xiàn)應用于膀胱癌術(shù)后灌注療法的中藥，李新德等[16]以22例平均年齡62.2歲的患者為樣本進行研究后認為，采用CPT進行膀胱癌術(shù)后灌注化療，局部副作用輕，恢復時間快，是一種安全有效的局部化療藥物。李揚[17]應用表沒食子兒茶素聯(lián)合沒食子酸酯對膀胱癌5637細胞株生長抑制進行研究，結(jié)果顯示EPB﹑EGCG隨藥物濃度的增高，對膀胱癌5637細胞株生長抑制率逐漸增高。兩藥聯(lián)合應用對膀胱癌5637細胞生長抑制率較相同濃度單用藥物組有明顯增高（P＜0.05）。還有應用一種以五倍子和明礬為主要成分的純中藥復合制劑消痔靈聯(lián)合CPT進行膀胱灌注化療的報道，研究稱此法能降低術(shù)后腫瘤復發(fā)﹑改善患者生活質(zhì)量，并且不增加不良反應的發(fā)生[18]。另外對樹膠脂毒素（RTX）的研究亦見報道。王珂楠[19]從分子機制研究應用RTX對人膀胱癌RT4細胞的增殖的抑制作用﹑對細胞周期的阻滯作用﹑對細胞凋亡的誘導作用以及對RT4細胞形態(tài)學的影響，結(jié)果顯示不同濃度RTX作用人膀胱癌RT4細胞不同時間后，抑制率呈劑量及時間依賴性。RTX干預后RT4細胞數(shù)量逐漸減少，并出現(xiàn)典型凋亡細胞特征，效應呈時間及劑量依賴性。不同濃度RTX干預可誘導人膀胱癌RT4細胞G0/G1期細胞周期阻滯，提示RTX干預誘導RT4細胞凋亡，并呈劑量依賴性。此外對單用冬凌草的研究亦有報道，多數(shù)學者認為冬凌草全身用藥一般無明顯的不良反應，對骨髓﹑肝腎功能均無明顯影響。趙冬[20]的研究結(jié)果顯示冬凌草甲素可誘導膀胱癌T24細胞凋亡，有明顯的抗腫瘤作用。廣安門醫(yī)院泌尿科采用消癥湯治療膀胱癌[10]。通過60例臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)膀胱灌注CPT的基礎上聯(lián)合應用消癥湯可降低TCR-BT術(shù)后的復發(fā)率并能明顯減少膀胱灌注后尿頻﹑尿急﹑肉眼血尿﹑發(fā)熱﹑惡心等副反應的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。此研究為單純中醫(yī)藥治療膀胱癌提供了客觀依據(jù)，具有重要的理論和現(xiàn)實意義。

4 膀胱癌的新療法

那彥群[21]教授早在1997年就研究24例膀胱癌病例進行其組織對灌注化療藥物的敏感性，提示淺表性膀胱癌對灌注化療藥物的敏感性有明顯的個體差異，建議應對不同個體選擇最敏感的化療藥物進行治療，以實現(xiàn)治療的個體化?，F(xiàn)在Jong-Wei等[22]對應用納米藥物進行口服療法做深入探索，發(fā)現(xiàn)納米顆粒藥物可以大大改善膀胱上皮和藥物之間的相互作用，增強了藥物滲透到損傷膀胱上皮細胞的能力，可極大提高治療效果。曹廣輝[23]發(fā)現(xiàn)甘露聚糖肽（力凡爾）可通過免疫增強發(fā)揮其治療作用，在預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)上療效確切，安全性高，是較為理想的膀胱灌注藥物。

綜上所述，為了提高膀胱癌術(shù)后患者生存率﹑降低復發(fā)率，尋找優(yōu)良的灌注化療藥物成為國內(nèi)外學者努力研究的方向，隨著對中藥作用機理研究的深入，人們更加關(guān)注祖國醫(yī)藥結(jié)合現(xiàn)代新技術(shù)的創(chuàng)新藥物療法，相信未來會有更多療效更好﹑副作用更小的膀胱癌灌注藥物走入人們的視野，成為臨床上的主力軍，為廣大膀胱癌患者帶來福音。

[1]周毅，王偉，姚遠，等.尿膀胱癌抗原﹑透明質(zhì)酸和存活素聯(lián)合檢測對膀胱癌的診斷運用探討[J].中國實驗診斷學，2012，16（9）：1661-1664.

[2]王斌，王行環(huán)，崔書中，等.絲裂霉素膀胱熱灌注化療治療高復發(fā)淺表性膀胱癌的初步臨床研究[J].臨床泌尿外科雜志，2012，27（6）：431-434.

[3]王建國，張先覺，陳士祥，等.吡柔比星術(shù)后早期與常規(guī)膀胱灌注化療治療淺表性膀胱癌的療效分析[J].臨床泌尿外科雜志，2012，27（8）：588-591.

[4]余小娟.絲裂霉素早期膀胱灌注化療預防非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復發(fā)療效及護理[J].海峽藥學，2013，25（6）：223-224.

[5]張哲偉，羅尉，經(jīng)霄.α-干擾素聯(lián)合絲裂霉素灌注化療預防淺表性膀胱腫瘤復發(fā)的效果[C].第十二屆全國﹑第七屆全球華人泌尿外科學術(shù)會議論文匯編（上冊），2005.

[6] Kaoru Nakamura. Monocyte-mediated Cytotoxicity on bladder cancer cells in vitro and its implication in the treatment of bladder cancer patients with bacillus calmette-guérin[J]. The Keio Journal of Medicine，2009，33（4）：185-199.

[7]孫愛梅，張召鳳，張立剛.The experience of 3 cases of BCG treatment of recurrent bladder cancer[J].外科，2013，2（3）：20-22.

[8] Gandhi N M， Morales A， Lamm D L. Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy for genitourinary cancer[J]. BJU Int，2013，112（3）：288-297.

[9] Kawai K， Miyazaki J， Joraku A， et al. Bacillus Calmette-Guerin （BCG） immunotherapy for bladder cancer： Current understanding and perspectives on engineered BCG vaccine[J]. Cancer Sci，2013，104（1）：22-27.

[10]劉兵.消癥湯聯(lián)合膀胱灌注羥喜樹堿預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的臨床研究[D].中國中醫(yī)科學院碩士論文，2012.

[11]董超.銀杏葉總黃酮EGb761在膀胱癌細胞T24化療中的增效性及其作用機制的研究[D].桂林醫(yī)學院碩士論文，2011.

[12]曾曄，賴海標，鐘亮，等.淺表性膀胱癌中西醫(yī)結(jié)合治療的療效觀察（附30例報告）[C].第七次中國中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學術(shù)年會暨第二次廣東省中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學術(shù)年會論文集，2009.

[13]陳建超.中西醫(yī)結(jié)合治療預防膀胱癌術(shù)后復發(fā)觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8（18）：46-47.

[14]胡林義.PI3K/Akt信號通路對非肌層浸潤性膀胱癌腫瘤復發(fā)和喜樹堿敏感性關(guān)系研究[D].浙江大學博士論文，2013.

[15] Pan Feng Shang， Joey Kwong， Zhi Ping Wang， et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guérin versus epirubicin for Ta and T1 bladder cancer[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews，2011，11（5）：1-46.

[16]李新德，芮雪芳，張大宏，等.羥基喜樹堿膀胱灌注化療預防膀胱癌復發(fā)的觀察研究[J].中國腫瘤臨床，1999，26（6）：453-453.

[17]李揚.表沒食子兒茶素沒食子酸酯聯(lián)合表柔比星對膀胱癌5637細胞株生長抑制作用[D].河南大學碩士論文，2013.

[18]羅權(quán).消痔靈聯(lián)合羥基喜樹堿膀胱灌注預防膀胱癌術(shù)后復發(fā)的臨床研究[D].湖北中醫(yī)學院碩士論文，2009.

[19]王珂楠.樹膠脂毒素對人膀胱癌RT4細胞抑制作用的體外研究[D].中南大學博士論文，2013.

[20]趙冬，劉紅耀，趙喚.冬凌草甲素對膀胱癌T24細胞增殖的抑制作用[J].中國當代醫(yī)藥，2013，20（14）：4-5.

[21]那彥群，宋毅，俞莉章.不同個體表淺性膀胱癌灌注化療藥物敏感性的研究[J].中華泌尿外科雜志，1997，18（10）：607-611.

[22] Jong-Wei Hsu， Michael R. King. Applications of nanotechnology in bladder cancer therapy[J]. Journal of Healthcare Engineering，2012，3（4）：535-550.

[23]曹廣輝，張治國，邱功闊.膀胱灌注力爾凡預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2012，19（3）：278-279.

Review on the Irrigation Drugs for Postoperative of Bladder Cancer

/DONG Chao， ZHANG Guo-ying， HAI Yu-xiu.//Medical Innovation of China，2014，11（16）：140-142

The bladder cancer is the second tumors in male urogenital system after prostate cancer， which has a high incidence. It is the most common malignant tumor in the male reproductive system， most of bladder cancer is superficial， clinical diagnosis is relatively easy. This paper summarizes the treatments for superficial bladder cancer since 1990. And more reliable treatment drug for the disease future outlook is put forward.

Bladder cancer； Drug perfusion； Prospect

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.046

2014-04-28） （本文編輯：王宇）

曲靖醫(yī)學高等?？茖W校科學研究基金項目（20140001）

①曲靖醫(yī)學高等?？茖W校 云南 曲靖 655000

董超

First-author’s address： Qujing Medical College， Qujing 655000， China