曹園 劉曉華 范莉

(西南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 重慶400715)

芳胺轉(zhuǎn)化為酰芳胺的方法*

曹園 劉曉華 范莉**

(西南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 重慶400715)

按照形成酰胺鍵所用原料分類,可將芳胺?；譃轸人嵫苌锓?、羧酸法和其他方法。羧酸衍生物法主要有酰氯法和酸酐法;羧酸法主要有偶聯(lián)法、TAPC研磨法、P(OMe)3/I2催化法、納米MgO催化法;其他方法主要是乙腈法、N,N-二甲基乙酰胺法、Au/HAP催化下的羥基合成法。

芳胺酰基化 羧酸衍生物 羧酸 乙腈

在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中,?；粌H是多肽、維生素、農(nóng)用化學(xué)品、尼龍等許多重要化合物的合成途徑,而且也是胺類、酚類、醇類、硫醇類化合物的有效保護(hù)方法。許多具有特定活性的多肽藥物、β-內(nèi)酰胺抗生素(青霉素類、頭孢菌素類等)、氯霉素類抗生素以及某些抗結(jié)核藥物都含有酰胺鍵結(jié)構(gòu)[1],更多藥物先導(dǎo)分子或候選藥物都力圖引入酰胺結(jié)構(gòu)[2-4]。因此,酰胺鍵的形成既是有機(jī)化學(xué)工作者的長(zhǎng)期研究課題,也是天然產(chǎn)物和合成藥物結(jié)構(gòu)修飾的重要手段。目前,酰基化試劑主要有羧酸衍生物(酰氯[5-14]、酸酐[5-7,15-28]、酯)和羧酸[5,6,29-45],芳胺化合物的?；椒ㄖ饕絮Ｂ确?、酸酐法、偶聯(lián)法等。本文重點(diǎn)介紹芳胺化合物的?；椒?并根據(jù)形成酰胺鍵原料的差別,將芳胺酰基化的方法分為羧酸衍生物法、羧酸法和其他方法。

1 羧酸衍生物法制備酰芳胺

1.1 酰氯法

酰氯是由羧酸與SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5等試劑反應(yīng)制得[1-4],是羧酸衍生物中最為活潑的化合物;從酰氯制備酰胺是酰胺制備方法中最為簡(jiǎn)單的方法,也是制備酰芳胺最常用的方法[5-14](圖1)。

圖1 酰氯法

文獻(xiàn)資料顯示,受底物反應(yīng)活性的影響,芳胺?；磻?yīng)的溶劑、反應(yīng)溫度、催化劑等條件會(huì)有不同;酰氯法制備酰芳胺通常具有反應(yīng)速度快、后處理簡(jiǎn)單和收率高的優(yōu)點(diǎn)。

1.2 酸酐法

酸酐與胺反應(yīng)也是實(shí)驗(yàn)室制備酰胺的常用方法。根據(jù)所用酸酐的種類,可以分為對(duì)稱酸酐法[5-7,15-17](圖2)和混合酸酐法[18-28](圖3)。

通常情況下,以酸酐為?；噭┬枰軇?。受酸酐存在狀態(tài)、反應(yīng)活性和芳胺底物溶解性的影響,溶劑可以是酸酐本身,也可以是另外的溶劑[5-6]。當(dāng)存在合適催化劑時(shí),用酸酐制備酰芳胺的速率可以得到明顯提高,而且能在一定程度上提高收率[16-17]。一般而言,酰氯與芳胺化合物的反應(yīng)速度較酸酐快[7-8],但由于某些酰氯不能穩(wěn)定存在、刺激性和毒性較酸酐大,加之酸酐更為便宜,因此有時(shí)也選用酸酐代替酰氯作為芳胺的酰化劑。酸酐法與酰氯法可以相互補(bǔ)充。

圖2 對(duì)稱酸酐法

圖3 混合酸酐法

由于存在選擇性生成某種酰芳胺和產(chǎn)物分離提純的問題,一般的混合酸酐法制備酰芳胺的實(shí)例較少。但是,對(duì)用氯甲酸酯與羧酸形成的混合酸酐,如R1COO(CO)OR2,可以只生成一種芳酰胺[18-20]。由于這種酸酐制備簡(jiǎn)單、比較穩(wěn)定、反應(yīng)活性較好,故較多運(yùn)用在脂肪胺的?；衃21-24];對(duì)于仲胺或同時(shí)存在OH、SH的胺類化合物,反應(yīng)具有很好的選擇性[25-27];含有手性的羧酸先與氯甲酸酯反應(yīng),形成混合酸酐后再與胺反應(yīng),不僅可以形成酰胺鍵,而且可以保持手性不發(fā)生改變[28]。

2 羧酸法制備酰芳胺

2.1 偶聯(lián)法

在多肽合成中,常常采用偶聯(lián)試劑和偶聯(lián)助劑促進(jìn)氨基酸間的連接(形成酰胺鍵)。常見的偶聯(lián)試劑有N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)[29,37]、N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)[2-3,5-6,29-31,38]、N,N′-二異丙基碳二亞胺(DIC)[19,30-35,38]、N,N′-羰基二咪唑(CDI)[29]、2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)[38]、2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟硼酸鹽(TBTU)[31,38]、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyBOP)[36]等;在反應(yīng)中通常加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或1-羥基苯并三氮唑(HOBt)等防止底物消旋(圖4)。

圖4 偶聯(lián)法

芳胺的酰基化同樣可以在偶聯(lián)劑(EDC[37],DCC[39]等)的作用下發(fā)生。根據(jù)底物的反應(yīng)活性和溶解性,選擇適宜的堿和溶劑(有時(shí)無堿、無HOBt也可以順利進(jìn)行[37,40],例如芳胺、羧酸與EDC·HCl在無溶劑、無堿條件下研磨,30mim內(nèi)可完成偶聯(lián)反應(yīng)[37]);通過微波輻射,芳胺、羧酸的偶聯(lián)反應(yīng)可在DCC、DMAP作用下于20min內(nèi)完成[40]。與常規(guī)芳胺偶聯(lián)反應(yīng)相比,研磨和微波輻射可明顯縮短偶聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間,收率較好。

有機(jī)分子支架中有氟烷基支鏈(C6F13和C8F17)的分子被稱為光氟分子。M.Matsugi等報(bào)道,在經(jīng)過修飾的光氟分子[41-42]的作用下,芳胺與羧酸的?；磻?yīng)也能進(jìn)行,但收率不穩(wěn)定、操作較為繁瑣,反應(yīng)時(shí)間也比研磨或微波輔射的芳胺?；L(zhǎng)。

2.2 TAPC研磨法

TAPC是化合物1,3,5-三唑-2,4,6-三磷-2,2,4,4,6,6-六氯化物的簡(jiǎn)稱,其結(jié)構(gòu)見圖5。

TAPC研磨酰化法[43]是在環(huán)境友好思想指導(dǎo)下探索出來的新方法。TAPC研磨法不需要偶聯(lián)劑和堿,因而可避免使用昂貴有害的試劑;與傳統(tǒng)的酰化方法相比,TAPC研磨法還具有實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快、反應(yīng)中不使用有機(jī)溶劑等優(yōu)點(diǎn)。TAPC法不僅適用于伯胺的酰基化,同時(shí)也適用于仲胺的甲?；?此外,TAPC研磨法也適用于醇類化合物的?；?/p>

圖5 化合物TAPC結(jié)構(gòu)

2.3 P(OMe)3/I2催化法

P(OMe)3/I2催化法[44]是先在冰浴的條件下于適宜的溶劑中加入P(OMe)3和I2,再加入堿、羧酸和芳胺,然后在室溫下攪拌。P(OMe)3/I2催化芳胺?；且粋€(gè)實(shí)用的一步合成法,該法可以在有氧、硫親核試劑存在下高效地對(duì)胺類化合物進(jìn)行?；?而且在堿、底物方面顯示出比較廣泛的通用性;相比較其他芳胺?；椒ǘ?此法所用的P(OMe)3和I2簡(jiǎn)單易得,操作步驟簡(jiǎn)便。P(OMe)3/I2催化?；ú粌H適用于芳香伯胺的?；?而且同樣適用于脂肪伯胺、芳香仲胺、脂肪仲胺的?；?收率較高。

2.4 納米MgO催化法

在各國(guó)研究者的探索下,胺類化合物?；男路椒ú粩喑霈F(xiàn)。無定形納米MgO催化芳胺酰基化[45]即為一例:在含有5%底物胺的納米MgO的干燥反應(yīng)瓶中,加入芳胺和羧酸(物質(zhì)的量比為芳胺:羧酸=1:1),油浴70℃加熱,攪拌反應(yīng)。此法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)在無溶劑條件下進(jìn)行;不足之處在于與前面幾種芳胺?；椒ㄏ啾?反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)、收率低且不穩(wěn)定、反應(yīng)混合物后處理麻煩。

3 其他酰芳胺制備方法

3.1 乙腈法

文獻(xiàn)報(bào)道[46],芳胺在p-TsOH和t-BuONO的作用下,重氮化形成重氮鹽,隨后失去N2生成芳基碳正離子,該正離子進(jìn)攻乙腈分子中顯負(fù)電性的氮,并在水分子的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)轷０锋I,此即芳酰胺乙腈合成法。該法與羧酸衍生物法和羧酸法的區(qū)別在于,酰胺鍵中的氮元素來自于乙腈中的氮,且只能進(jìn)行乙酰化反應(yīng),對(duì)于此法是否適用于脂肪胺的乙?；€未見報(bào)道。

3.2 N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)法

NH4Cl在高溫下分解形成HCl和NH3,生成的HCl首先質(zhì)子化DMAc上的羰基氧,然后苯胺加成到C== O雙鍵上,生成一個(gè)四面體的中間體,此中間體迅速分解生成乙酰苯胺和(CH3)2。此法作為一種新的芳胺乙?；?具有操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品后處理容易、易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于取代苯胺、芐胺、脂肪胺,此法同樣適用,收率也較高。

3.3 Au/HAP催化下的羥基合成法

Wang Wentao等發(fā)現(xiàn)[48],在有氧氣存在、40℃、Au/HAP催化的條件下,伯醇在堿性水溶液中與芳胺作用形成酰芳胺。與傳統(tǒng)?；椒ㄏ啾?此法所用原料廉價(jià)易得且毒性較小,反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行(可以減少有機(jī)溶劑的使用),反應(yīng)過程中不使用羧酸或偶聯(lián)劑等化學(xué)試劑,故在一定程度上,此法更符合綠色化學(xué)的要求。

4 總結(jié)

酰胺鍵是有機(jī)分子中的重要結(jié)構(gòu),是多肽、蛋白質(zhì)中的重要組成部分。探索綠色、高效、快捷的酰胺合成方法仍然是研究界的熱門課題。芳胺?；前奉惢衔锷甚０锋I中相對(duì)較難的一類反應(yīng),其酰化方法的研究始終沒有停止。我們相信,綠色高效的芳胺酰化方法會(huì)隨著生命科學(xué)和化學(xué)合成的發(fā)展得到更加深入的研究。

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