吳金通 彭俊英 吳陳賓 沈 芬

作者單位：351100 福建莆田 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院放療科

臨床研究

三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步順鉑化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效

吳金通 彭俊英 吳陳賓 沈 芬

作者單位：351100 福建莆田 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院放療科

目的 觀察三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步順鉑化療聯(lián)合分子靶向藥物尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌患者的臨床療效、耐受性及安全性。方法 選取本院收治的初治局部晚期鼻咽癌患者40例，采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步順鉑化療聯(lián)合分子靶向藥物尼妥珠單抗治療。三維適形調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)劑量PGTVnx及PGTVnd均為69.96~73.92 Gy、PTV-1為60~66 Gy、PTV-2為54~56 Gy，共分割33次?；煼桨福喉樸K80 mg/m2，靜滴，3周為1個(gè)周期，每個(gè)周期的首日使用，共2個(gè)周期；放療的第1天給予尼妥珠單抗（泰欣生）100 mg，每周1次，共8周。隨訪觀察患者治療的臨床療效、耐受性及安全性。結(jié)果 40例患者均按計(jì)劃完成治療，所有患者至少隨訪24個(gè)月，隨訪率100%，在隨訪期內(nèi)1例局部進(jìn)展。治療后6個(gè)月評(píng)價(jià)，鼻咽病灶和淋巴結(jié)的有效率均為97.5%。治療期間發(fā)生Ⅲ級(jí)骨髓抑制9例，Ⅲ級(jí)口腔黏膜炎8例，無Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步順鉑化療聯(lián)合分子靶向藥物尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的近期療效顯著，耐受性及安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

鼻咽腫瘤；三維適形調(diào)強(qiáng)放療；同步化療；分子靶向治療；尼妥珠單抗

鼻咽癌是我國南方高發(fā)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率為耳鼻咽喉惡性腫瘤之首位［1］。放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，尤其對病程較晚以及放療后復(fù)發(fā)的病例，化療為不可缺少的手段［2］。常規(guī)放療加同步化療可使鼻咽癌患者的5年總生存率達(dá)60%～70%［3］，但患者的急性和晚期毒副反應(yīng)也明顯增加。近年來，分子靶向藥物治療腫瘤成為研究的熱點(diǎn)，作者采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步順鉑化療聯(lián)合分子靶向藥物尼妥珠單抗治療局部晚期的鼻咽癌患者，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取2010年4月至2010年12月本院收治的初治局部晚期鼻咽癌患者40例。納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：①病理檢查證實(shí)為鼻咽癌；②年齡>18歲；③UICC分期為Ⅲ期、Ⅳa期；④預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；⑤KPS評(píng)分≥80分；⑥有可測量的原發(fā)腫瘤病灶；⑦血常規(guī)、肝功能檢查正常；⑧簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)［5］：①曾患有其他惡性腫瘤；②曾接受過化療或免疫治療；③曾接受過靶向藥物治療；④有超過Ⅰ級(jí)的外周神經(jīng)病變；⑤合并有嚴(yán)重的心肺疾病；⑥曾對本研究治療出現(xiàn)過Ⅲ級(jí)以上的變態(tài)反應(yīng)；⑦有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢查證據(jù)；⑧原發(fā)灶或淋巴結(jié)曾行放療；⑨腫瘤原發(fā)灶或淋巴結(jié)已行手術(shù)治療。

據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)共有40例患者納入研究，病理診斷為非角化性鱗狀細(xì)胞癌，其中男性29例，女性11例。年齡35～70歲，中位年齡43歲。按照2008年福州分期標(biāo)準(zhǔn)［6］，Ⅲ期28例，Ⅳa期12例。

1．2 治療方法

采用三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步順鉑化療聯(lián)合分子靶向藥物尼妥珠單抗治療。三維適形調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)劑量PGTVnx和PGTVnd均為69.96~73.92 Gy、PTV-1為60~66 Gy、PTV-2為54~56 Gy，共分割33次，每天1次，計(jì)劃6~7周完成?；煼桨福喉樸K80 mg/m2，靜滴，3周為1個(gè)周期，每個(gè)周期的首日使用，共2個(gè)周期?；熐昂?天給予水化及利尿治療。分子靶向藥物尼妥珠單抗：將兩瓶尼妥珠單抗（100 mg）（商品名：泰欣生，為百泰生物藥業(yè)有限公司產(chǎn)品）注射液稀釋至250 ml生理鹽水中靜滴，持續(xù)60 min以上。在給藥過程中及給藥結(jié)束后1 h內(nèi)，密切監(jiān)測患者的臨床表現(xiàn)。首次給藥應(yīng)在放療的第1天，之后每周給藥1次，共8周。治療前給予地塞米松及苯海拉明預(yù)處理。隨訪觀察患者治療的臨床療效、耐受性及安全性。

1．3 臨床療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療前后行鼻咽及頸部增強(qiáng)MRI、纖維鼻咽鏡檢查，治療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查鼻咽及頸部增強(qiáng)MRI和纖維鼻咽鏡檢查。近期療效采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0）［7］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。有效率（RR）以CR+ PR計(jì)算。

每周復(fù)查血常規(guī)1次，至少2周復(fù)查肝腎功能及電解質(zhì)，記錄皮疹及皮膚、口腔黏膜炎等毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)采用美國國立癌癥中心的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC-AE 3.0版）［8］。

治療結(jié)束后的3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月及24個(gè)月進(jìn)行臨床療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2．1 治療完成情況

所有入選者三維適形調(diào)強(qiáng)放療按計(jì)劃完成33次，其中位放療劑量為71.81 Gy，中位放療時(shí)間為46 d。同步順鉑化療方案按計(jì)劃完成2個(gè)周期。同步尼妥珠單抗按計(jì)劃完成8周。

2．2 臨床療效

全組按治療方案治療完成后，鼻咽病灶獲CR 26例，PR 13例，SD 1例，RR為97.5%；淋巴結(jié)獲CR 23例，PR 15例，SD 2例，RR為95.0%。治療完成后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月及24個(gè)月再次復(fù)查，鼻咽病灶RR分別為 100%、97.5%、100%、100%及97.5%；淋巴結(jié)RR分別為97.5%、97.5%、97.5%、97.5%及95.0%。隨訪24個(gè)月，1例淋巴結(jié)SD患者的鼻咽病灶為PD。見表1。

2．3 毒副反應(yīng)

40例患者中有1例患者出現(xiàn)發(fā)熱。骨髓抑制反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少，其中Ⅱ級(jí)發(fā)生率為65.0%，Ⅲ級(jí)為22.5%。Ⅱ級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率為60.0%，Ⅲ級(jí)為20.0%。Ⅰ級(jí)皮膚反應(yīng)的發(fā)生率為65.0%，Ⅱ級(jí)為10．0%。無Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)、皮疹及變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，肝功能損傷較輕。見表2。

表1 局部晚期鼻咽癌患者治療后的臨床療效

表2 局部晚期鼻咽癌患者治療后發(fā)生毒副反應(yīng)的情況（n）

3 討論

鼻咽癌因其特殊的解剖部位，故不適宜手術(shù)治療，放療一直是首選的治療方式，或以放療為主輔以化療、免疫治療和中醫(yī)中藥治療等。隨著對鼻咽癌臨床經(jīng)驗(yàn)的累積和放療技術(shù)的進(jìn)步，鼻咽癌放療的5年生存率有了很大提高，三維適形調(diào)強(qiáng)放療的5年生存率達(dá)80%以上。林少俊等［9］報(bào)道調(diào)強(qiáng)放療治療鼻咽癌的5年局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無瘤生存率和總生存率分別為90.9%、89.9%、82.5%和83.4%。易俊林等［10］報(bào)道調(diào)強(qiáng)放療治療鼻咽癌的5年局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無瘤生存率和總生存率分別為90．7%、83．2%、73．2%、83．4%，兩者的療效近似。

三維適形調(diào)強(qiáng)放療是以三維適形技術(shù)為基礎(chǔ)，具有：①高劑量區(qū)分布的形狀在三維空間方向上與腫瘤靶區(qū)（包括瘤體和亞臨床病灶）的形狀一致；②照射野內(nèi)各點(diǎn)的劑量可按要求進(jìn)行調(diào)整，使靶區(qū)內(nèi)的劑量分布符合預(yù)定要求。符合前者條件稱為三維適形放療，同時(shí)符合兩個(gè)條件者則稱為三維適形調(diào)強(qiáng)放療。調(diào)強(qiáng)放療是將照射野內(nèi)均勻劑量率轉(zhuǎn)變成所需要的非均勻劑量輸出率［11］。對已確診的鼻咽癌患者，傳統(tǒng)放療是在觀察效果的同時(shí)，人為改動(dòng)治療方案；而調(diào)強(qiáng)放療是通過輸入目標(biāo)函數(shù)來限定靶區(qū)和危及器官主要?jiǎng)┝糠植迹缓笥捎?jì)劃系統(tǒng)自動(dòng)反復(fù)進(jìn)行優(yōu)化計(jì)算，反復(fù)的次數(shù)由病例的復(fù)雜程度決定［12］。放療照射技術(shù)的優(yōu)劣直接關(guān)系到鼻咽癌療效的好壞。由于鼻咽部結(jié)構(gòu)及形狀的特殊性，常規(guī)鼻咽癌放療在治療鼻咽癌的同時(shí)，不可避免地?fù)p傷正常器官，引發(fā)很多毒副反應(yīng)和并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。而調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)不僅可以根據(jù)腫瘤病灶的立體形狀進(jìn)行精準(zhǔn)定位，同時(shí)還可精確計(jì)算需要多少照射劑量，最大限度地把照射劑量集中在靶區(qū)內(nèi)，對目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，使腫瘤獲得比常規(guī)放療更高的照射劑量，有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，其精準(zhǔn)度達(dá)到常規(guī)放療無法企及的水平［13］。而腫瘤周圍正常組織的照射量顯著減少，很好地保護(hù)了大腦、垂體、腮腺、顳下頜關(guān)節(jié)和眼球等正常組織器官，從而提高局部控制率，減輕放療帶來的并發(fā)癥，在提高療效的同時(shí)避免傷及正常組織。三維適形調(diào)強(qiáng)放療對正常組織的保護(hù)是傳統(tǒng)放療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到的［14］。本研究治療方案中發(fā)生的毒副反應(yīng)均在Ⅲ級(jí)以下，無一例患者因不能耐受而放棄治療，并且近期療效顯著，這在很大程度上得益于三維適形調(diào)強(qiáng)放療的精確性。Lin等［15］采用縮小臨床靶區(qū)的調(diào)強(qiáng)放療治療鼻咽癌，結(jié)果3年局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無瘤生存率和總生存率分別為95.0%、98.0%、90.0%和85.0%，治療后24個(gè)月僅有7.8%的患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)口腔干燥，無Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)遲發(fā)性毒性反應(yīng)發(fā)生。

鼻咽癌化療主要用于T3~4N2~3M0~1放療后未能控制及復(fù)發(fā)的患者，是一種輔助性或姑息性的治療。化療的主要作用有：①作為化學(xué)增敏劑，為提高腫瘤對放射線的敏感性，多與放療同時(shí)進(jìn)行；②殺滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，用于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；③晚期腫瘤及淋巴結(jié)經(jīng)新輔助化療后腫瘤縮小到一定程度再用放療者；④放療后根據(jù)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)周期，定期進(jìn)行輔助化療，以殺滅體內(nèi)殘余腫瘤細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［16］。本研究采用大劑量順鉑單藥化療，順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)，有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用［17］。林峰等［18］在體外將順鉑作用于鼻咽癌細(xì)胞，結(jié)果在光鏡下可見鼻咽癌細(xì)胞凋亡顯著增加，說明順鉑可誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞凋亡。

近年來，分子靶向藥物治療腫瘤已成為研究的熱點(diǎn)，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期鼻咽癌患者取得了較好的臨床療效，但患者卻有嚴(yán)重的皮疹、胃腸道黏膜炎等毒性反應(yīng)發(fā)生。尼妥珠單抗為人源化表皮生長因子受體（epidermal growth factor reseptor，EGFR）的單克隆抗體，具有高選擇性、半衰期長、生物利用度高等特點(diǎn)，能特異性地與EGFR高親和力結(jié)合，從而阻止轉(zhuǎn)化生長因子-α與EGFR結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，在腸癌和頭頸部癌的靶向治療中都有肯定的效果［19］。唐武兵等［20］報(bào)道尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期鼻咽癌患者的無進(jìn)展生存率和總生存率均明顯高于單純放化療的患者。本研究結(jié)果顯示三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的近期療效顯著，尼妥珠單抗為全人源化抗EGFR的單克隆抗體，有靶向放療增敏的作用，患者毒副反應(yīng)少，無皮疹和變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。

本研究采用聯(lián)合治療方法，在一定程度上增加了治療毒副反應(yīng)的發(fā)生率，但由于本研究采用的三維適形調(diào)強(qiáng)放療具有高度精確性，最大限度地保護(hù)了正常組織不受傷害，在治療前、治療中、治療后均給予有效的預(yù)防措施，因此無一例患者發(fā)生Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)，也無一例患者因不能耐受而放棄治療。研究結(jié)果顯示，該聯(lián)合治療方法從不同的途徑殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長，療效具有疊加性，患者毒副反應(yīng)較輕。認(rèn)為三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步順鉑化療聯(lián)合分子靶向藥物尼妥珠單抗治療局部晚期的鼻咽癌患者，近期療效顯著，耐受性及安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ Xian X，Jiang G，Xie M.Clinical application of tympanostomy tube placement to prevent secretory otitis media in patients with nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy［J］.Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2013，27（10）：490-491.

［2］ Kong F，Cai BZ，Chen XZ，et al.Prognostic factors for survival of patients with nasopharyngeal carcinoma following conventional fractionation radiotherapy［J］.Exp Ther Med，2013，6（1）：57-60.

［3］ 蘇光森，杜宏博，何金龍.探討鼻咽癌放化療及分子靶向治療進(jìn)展［J］.中國醫(yī)療前沿，2013，8（3）：22，120.

［4］ Zhong H，Chen G，Lin D，et al.Comparison of side effects of intensity modulated radiotherapy and conventional radiotherapy in 69 cases with nasopharyngeal carcinoma［J］.Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2013，27（9）：462-464.

［5］ Zhou GQ，Yu XL，Chen M，et al.Radiation-induced temporal lobe injury for nasopharyngeal carcinoma：a comparison of intensitymodulated radiotherapy and conventional two-dimensional radiotherapy［J］.PLoS One，2013，8（7）：e67488.

［6］Xu JH，Guo WJ，Bian XH，et al.A comparative study of locoregionallyadvanced nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated irradiation and platinum-based chemotherapy［J］.Cancer Radiother，2013，17（4）：297-303.

［7］ Hsin CH，Chen TH，Liang KL，et al.Postirradiation otitis media with effusion in nasopharyngeal carcinoma patients treated by intensitymodulated radiotherapy［J］.Laryngoscope，2013，123（9）2148-2153.

［8］ 唐冬寒，張鈺霞，蔡 靜.西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床療效觀察［J］.腫瘤藥學(xué)，2013，3（2）：119-121，129.

［9］ 林少俊，陳傳本，韓 露，等.鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療230例初步結(jié)果［J］.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，41（1）：66-70．

［10］易俊林，高 黎，黃曉東，等.416例鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療遠(yuǎn)期生存與影響因素分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21（3）：196-200．

［11］郭 蕊，孫 穎，黃劭敏，等.鼻咽癌容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療與常規(guī)靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)對比研究［J］.中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2012，33（6）：835-840，855．

［12］莊名贊，張拓丹，彭 遜，等.晚期鼻咽癌RapidArc與固定野調(diào)強(qiáng)放療的比較研究［J］.中國腫瘤臨床，2013，40（3）：140-143．

［13］Fareed MM，Alamro AS，Bayoumi Y，et al.Intensity-modulated radiotherapy with simultaneous modulated accelerated boost technique and chemotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma［J］．BMC Cancer，2013，13（1）：318.

［14］Chen M，Tang LL，Sun Y，et al.Treatment outcomes and feasibility of partial neck irradiation for patients with nasopharyngeal carcinoma with only retropharyngeal lymph node metastasis after intensity-modulated radiotherapy［J］.Head Neck，2014，36（4）：468-473.

［15］ Lin S，Pan J，Han L，et al.Nasopharyngeal carcinoma treated with reduced-volume intensity-modulated radiation therapy：report on the 3-year outcome of a prospective series［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75（4）：1071-1078.

［16］許明君，葉建明，郭海亮，等.Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合三種含鉑方案同期化療的比較［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（4）：622-624．

［17］ Lin HX，Hua YJ，Chen QY，et al.Randomized study of sinusoidal chronomodulated versus flat intermittent induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil followed by traditional radiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Chin J Cancer，32（9）：502-511.

［18］林 峰，盧永田，梁 勇，等.順鉑增加bcl-2蛋白高表達(dá)的鼻咽癌細(xì)胞凋亡［J］.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2013，27（6）：316-318，324．

［19］沈 冬，茅衛(wèi)東，劉少平，等.尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期鼻咽癌的效果［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（24）：3809-3811．

［20］唐武兵，楊 文，潘興喜，等.尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療及化療治療局部晚期鼻咽癌的初步臨床研究［J］.中國腫瘤臨床，2012，29（23）：1956-1960.

［2013-11-28收稿］［2014-01-25修回］［編輯 阮萃才］

Clinical observation of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by threedimensional conformal radiation therapy（3DCRT）/intensity-modulated radiation therapy（IMRT）and synchronous cisplatin chemotherapy combined with Nimotuzumab

WU Jin-tong，PENG Jun-ying，WU Chen-bing，SHEN Fen（Department of Radiation Oncology，The First Affiliated Hospitant of Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Region，Putian Fujian 351100，P.R.China）

Nasopharyngeal neoplasm；3DCRT/IMRT；Concurrent chemotherapy；Molecular targeted therapy；Nimotuzumab

R739.63

A

1674-5671（2014）01-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.11

【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy，tolerability and safety of three-dimensional conformal radiation therapy（3DCRT）/intensity-modulated radiation therapy（IMRT）and synchronous cisplatin chemotherapy combined with nimotuzumab for previously untreated，locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods 40 patients with untreated，locally advanced nasopharyngeal carcinoma were enrolled.All patients received 3DCRT/IMRT and synchronous cisplatin chemotherapy combined with nimotuzumab.Planned IMRT doses in the target region were 69.96-73.92 Gy for PGTVnx，69.96-73.92 Gy for PGTVnd，60-66 Gy for PTV-1 and 54-56 Gy for PTV-2 in 33 fractions.Cisplatin（80 mg/m2on the first day of each cycle，once every 3 weeks for a total of 2 cycles）was given concurrently with Nimotuzumab（100 mg on day 1 of radiotherapy，then once a week for a total of 8 times）. Clinical efficacy，tolerability and safety were analyzed during follow-up.ResultsAll 40 patients completed the treatment as planned，and all patients were followed up at least 24 months.Only one patient suffered local recurrence during follow-up.At 6 months after treatment，response rate（RR）in terms of both primary lesions and positive lymph nodes was 97.5%.Acute side effects during treatment included 9 cases of grade 3 bone marrow suppression and 8 cases of grade 3 oral mucositis.No grade 4 toxicity occurred.Conclusion 3DCRT/IMRT and synchronous cisplatin chemotherapy combined with nimotuzumab showed good clinical efficacy，tolerability and safety，suggesting that the teatment can be recommended.