李智

產(chǎn)生不合理用藥情況最重要也是最容易被忽視的原因是藥物反應(yīng)的個體差異，即不同患者對相同劑量的同一種藥物在反應(yīng)上存在著量與質(zhì)的差別，藥物反應(yīng)的個體差異是臨床上極其普遍的現(xiàn)象。造成藥物反應(yīng)的個體差異的因素有許多，包括性別、年齡、體重等多個方面，其中最根本的是遺傳因素。具體來說，人體內(nèi)的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體和藥物作用靶點(diǎn)都是由遺傳密碼——基因指導(dǎo)合成，如果遺傳密碼發(fā)生了改變，會顯著影響對藥物濃度和藥物反應(yīng)的敏感性。概括起來就是，遺傳因素是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體差異的決定性因素，不同個體對藥物的反應(yīng)是敏感或不敏感只由遺傳密碼所決定，因此，通過基因檢測破譯藥物相關(guān)基因的密碼，可以科學(xué)地指導(dǎo)患者所需使用藥物的種類和劑量， 進(jìn)而達(dá)到合理用藥、個體化治療，以實(shí)現(xiàn)最佳的預(yù)后。形象地說，通過藥物治療相關(guān)基因檢測可以實(shí)現(xiàn)“量體裁衣，因人而異”的個體化用藥新模式。

藥物治療相關(guān)基因檢測的優(yōu)勢

1.患者在進(jìn)行了藥物治療相關(guān)基因檢測后，臨床醫(yī)生可以根據(jù)檢測結(jié)果為患者選擇合適的藥物種類和劑量，提高藥物在患者體內(nèi)的療效。

2.如果檢測結(jié)果提示患者對某種藥物過于敏感，臨床醫(yī)生可以在制定治療方案過程中避免選擇，或者避免選擇高劑量的該種藥物，從而減少或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生?；蛘弋?dāng)患者對于某一藥物敏感度很低，可以根據(jù)檢測結(jié)果在安全范圍內(nèi)提高該藥物劑量，避免療效不足。

3.根據(jù)藥物治療相關(guān)基因的檢測結(jié)果，可以選擇對患者效果最佳的藥物，避免使用昂貴藥物，從而減輕患者的醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

藥物治療相關(guān)基因檢測的適用人群

雖然藥物治療相關(guān)基因檢測適用人群很廣，但下列情況尤應(yīng)檢測：

1.需要長期甚至終身接受某種藥物治療的患者，如心血管病治療藥物、抗精神病藥物、抗癆藥物、免疫抑制劑等；

2.本人有過藥物不良反應(yīng)史或者家族成員中有過嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；

3.同時接受多種藥物治療；

4.使用某種藥物但效果一直不理想，病情不能有效控制；

5.經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)；

6.某些特殊人群，如老人和小孩。

個體化用藥基因檢測過程及原理

檢測物：DNA。以全血提取的DNA常見，根據(jù)檢測項(xiàng)目的不同也有需要從組織細(xì)胞中提出的DNA，例如當(dāng)檢測惡性腫瘤藥物敏感性時需要使用從活檢取出的癌組織或石蠟包埋的組織中提取的DNA進(jìn)行檢測。

檢測方法：目前常見的檢測方法有PCR-RFLP法、測序法以及基因芯片法，其中基因芯片法以低成本、高通量的特點(diǎn)而成為主流方法。但是這些方法的共同原理都是對被檢測DNA進(jìn)行所需檢測的堿基位點(diǎn)進(jìn)行PCR擴(kuò)增，使得特異信號放大進(jìn)而采取染色等不同手段得出檢測結(jié)果。

經(jīng)典案例分析

1.一名61歲的男性肺癌患者在應(yīng)用常規(guī)劑量的依立替康60mg/m治療后首個療程即出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用，包括3度嚴(yán)重腹瀉、4度白細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞減少癥。藥代動力學(xué)結(jié)果顯示其體內(nèi)依立替康及其主要代謝產(chǎn)物SN-38的血漿濃度為正常個體的143%和187%，基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1*15/*15突變型純合子。正是該基因突變導(dǎo)致依立替康排泄受阻，導(dǎo)致血藥濃度異常升高，從而產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用。

在中國人群每100人中約28～30名存在該基因缺陷。

2.一名老年婦女因胃腸道大出血而入院，病史詢問發(fā)現(xiàn)該患者僅服用5mg/天的抗凝藥華法林。立即停用華法林仍發(fā)現(xiàn)其凝血酶原時間介于3.7～7.5之間，并且11天后凝血酶原時間仍可檢測，提示華法林在體內(nèi)異常囤積?；驒z測發(fā)現(xiàn)該患者為細(xì)胞色素P450 2C9*2/*3突變型純合子，導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的代謝幾乎完全停止，從而引起血藥濃度異常增高，產(chǎn)生致命性大出血。

在中國人群每100人中約6～8名存在該基因缺陷。美國進(jìn)行的一項(xiàng)研究對于4043名使用華法林的患者的臨床數(shù)據(jù)以及基因檢測結(jié)果綜合進(jìn)行分析，得出結(jié)論：通過基因檢測來確定的起始劑量比根據(jù)臨床數(shù)據(jù)確定起始劑量更接近于達(dá)到治療效果的維持劑量。尤其對于需要較低或者較高劑量的患者更有益處。

3.卡馬西平是用于治療癲癇、躁狂/抑郁癥和神經(jīng)病理性疼痛的藥物，但是其偶爾會引起危險的甚至致命的皮膚反應(yīng)如史蒂文斯·約翰遜綜合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN），一項(xiàng)在漢族人中開展的調(diào)查顯示， 尤其在含人白細(xì)胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易發(fā)生。在145名使用卡馬西平的患者中，發(fā)生SJS的患者攜帶有HLA-B*1502等位基因的頻率是100%。

4.西妥昔對于晚期以及轉(zhuǎn)移性腸癌有治療作用，但是一項(xiàng)涉及89名腸癌患者和一項(xiàng)涉及572名腸癌患者的研究均表明K-ras基因的突變在西妥昔治療過程中有重要意義：研究顯示在24名具有k-ras基因突變的患者中，均對西妥昔沒有治療反應(yīng)。但是非突變的患者中40%對西妥昔有治療反應(yīng)。k-ras基因非突變的患者無進(jìn)展生存以及總體生存率都顯著高于k-ras基因突變患者。研究顯示在接受西妥昔治療的患者中，k-ras基因突變的腸癌患者的平均無進(jìn)展生存期為1.8個月，平均總體生存期為4.5個月；而在無k-ras基因突變的腸癌患者中這兩個數(shù)值分別是3.7個月和9.5個月。