張慶，王繼宇，陳俐娟，張曉梅

(1.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041; 2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041)

新型螺環(huán)氧化吲哚曲酸衍生物的簡(jiǎn)便合成*

張慶1，2，王繼宇2，陳俐娟1，張曉梅2

(1.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041; 2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041)

曲酸、靛紅和氰基乙酸甲酯在碳酸氫鈉催化下經(jīng)三組分縮合反應(yīng)合成了一系列新型的3，3'-螺環(huán)氧化吲哚曲酸衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-HR-MS表征。在最佳反應(yīng)條件［甲醇為溶劑，1 eq.碳酸氫鈉為催化劑，于室溫反應(yīng)24 h］下，收率最高為86%。

曲酸;靛紅;螺環(huán)氧化吲哚;串聯(lián)反應(yīng);合成

近年來(lái)，螺環(huán)氧化吲哚的合成引起了研究人員的興趣，已有大量文獻(xiàn)［1-11］報(bào)道采用不同方法合成一系列螺環(huán)氧化吲哚類化合物。

曲酸(1)5-位羥基具有弱酸性，能夠與許多金屬成鹽，可以作為一種金屬離子指示劑。通過(guò)對(duì)1的衍生，可以得到結(jié)構(gòu)性能較穩(wěn)定的曲酸衍生物，它們是大量天然產(chǎn)物及類似物的重要構(gòu)建部分［12-14］。

本文首次報(bào)道在碳酸氫鈉催化下，1，靛紅衍生物(2a～2o)和氰基乙酸甲酯(3)在甲醇中經(jīng)三組分縮合反應(yīng)合成了一系列新型的螺環(huán)氧化吲哚曲酸衍生物(4a～4o，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-HR-MS表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。在最佳反應(yīng)條件［甲醇為溶劑，1 eq.碳酸氫鈉為催化劑，于室溫反應(yīng)24 h］下，收率最高為86%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Buchi Melting Point B-545型電熱數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));BrukerBioToF-Q型高分辨質(zhì)譜儀;Water 2487型高效液相色譜儀［C-18柱，流動(dòng)相:MeCN/0.1 mol·L-1H3PO4= 20/80～50/50，λ=254 nm］。

1，阿拉丁試劑有限公司;2a～2o和3，愛(ài)斯特醫(yī)藥技術(shù)有限公司;柱層析硅膠(200目～300 目)和薄層層析硅膠板，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 4合成(以4a為例)

在厚壁試管中依次加入1 42.6 mg(0.3 mmol)，靛紅(2a)44.1 mg(0.3 mmol)，3 29.7 mg (0.3 mmol)，NaHCO325.2 mg(0.3 mmol)和甲醇5 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)24 h(TLC監(jiān)測(cè))。濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=25∶1→15∶1→10∶1］純化得4a。

用類似方法合成4b～4o。

4 a:淡黃色固體，收率85%，純度98.83%，m.p.304℃～305℃;1H NMR δ:10.60(s，1H)，8.03(s，2H)，7.23～7.17(m，1H)，7.10 (d，J=7.26 Hz，1H)，6.92(d，J=7.47 Hz，1H)，6.86(t，J=5.7 Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.61(t，J=6.12 Hz，1H)，4.08(dd，J=15.78 Hz，5.70 Hz，1H)，3.97(dd，J=15.81 Hz，5.91 Hz，1H)，3.29(s，3H);13C NMR δ: 177.1，169.4，168.3，167.1，159.8，147.9，142.4，136.4，133.5，128.9，123.4，122.0，111.4，109.4，73.8，59.0，50.5;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H14N2O7Na{［M+Na］+}: 393.069 9，found 393.070 2。

4 b:淡黃色固體，收率65%，純度98.82%，m.p.261℃～262℃;1H NMR δ:8.09(s，2H)， 7.34～7.28(m，1H)，7.22(d，J=7.32 Hz，1H)，7.13(d，J=7.74 Hz，1H)，7.04(t，J= 7.47 Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.60(t，J=6.15 Hz，1H)，5.18(d，J=10.98 Hz，1H)，5.12(d，J=11.01 Hz，1H)，4.04(dd，J=16.02 Hz，6.12 Hz，1H)，3.95(dd，J=15.69 Hz，6.06 Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.27(s，3H);13C NMR δ:176.2，169.3，168.3，166.9，159.8，147.2，142.2，136.4，132.1，129.0，123.4，123.2，111.5，109.3，73.5，71.4，58.9，55.8，50.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H18N2O8Na{［M+ Na］+}437.096 1，found 437.095 9。

4 c:淡黃色固體，收率86%，純度99.1%，m.p.283℃～284℃;1H NMR δ:8.10(s，2H)，7.30(t，J=7.71 Hz，1H)，7.17(d，J=7.20 Hz，1H)，7.10(d，J=7.62 Hz，1H)，6.98(t，J= 7.44 Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.59(t，J=6.18 Hz，1H)，4.04(dd，J=15.87 Hz，6.15 Hz，1H)，3.93(dd，J=15.63 Hz，5.91 Hz，1H)，3.80～3.70(m，2H)，3.24(s，3H)，1.19(t，J=7.05 Hz，3H);13C NMR δ:174.9，169.3，168.2，167.0，159.9，147.6，142.6，136.3，132.8，128.9，123.2，122.4，111.3，108.3，73.3，58.9，50.4，34.5，12.1;HR-ESI-MS m/z: Calcd for C20H18N2O7Na{［M+Na］+}421.101 2，found 421.101 2。

4 d:白色固體，收率73%，純度99.18%，m.p.275℃～276℃;1H NMR δ:8.11(s，2H)，7.45～7.30(m，5H)，7.25～7.19(m，2H)，7.00～6.93(m，2H)，6.34(s，1H)，5.64(t，J=6.03 Hz，1H)，5.10(d，J=15.75 Hz，1H)，4.82(d，J=15.81 Hz，1H)，4.04(dd，J=16.41 Hz，6.33 Hz，1H)，3.94(dd，J=15.90 Hz，5.85 Hz，1H)，3.18(s，3H);13C NMR δ:175.6，169.3，168.4，167.0，159.9，147.5，142.8，136.5，136.4，132.6，129.0，128.6，127.4，127.3，123.4，122.8，111.4，108.9，73.4，58.9，50.6，43.3;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C25H20N2O7Na{［M+Na］+}483.116 8，found 483.116 8。

4 e:淡黃色固體，收率56%，純度99.01%，m.p.271℃～272℃;1H NMR δ:8.14(s，2H)，7.61(t，J=7.35 Hz，2H)，7.51(d，J=7.29 Hz，1H)，7.46～7.43(m，2H)，7.27(d，J=7.14 Hz，1H)，7.24(d，J=6.22 Hz，1H)，7.04(t，J=7.57 Hz，1H)，6.71(d，J=7.85 Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.63(t，J=6.14 Hz，1H)，4.16 (dd，J=15.99 Hz，6.21 Hz，1H)，4.54(dd，J= 15.78 Hz，5.94 Hz，1H)，3.38(s，3H);13C NMR δ:175.0，169.4，168.3，167.0，160.0，147.5，143.4，136.4，134.4，132.3，129.8，129.1，128.3，126.7，123.8，123.3，111.5，108.8，73.4，59.1，50.8;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C24H18N2O7Na{［M+Na］+} 469.101 2，found 469.100 7。

4 f:淡黃色固體，收率66%，純度99.58%，m.p.284℃～285℃;1H NMR δ:8.06(s，2H)，7.31(t，J=7.77 Hz，1H)，7.17(d，J=7.11 Hz，1H)，7.06(d，J=7.74 Hz，1H)，6.99(t，J= 7.29 Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.59(t，J=6.00 Hz，1H)，4.06(dd，J=15.57 Hz，6.06 Hz，1H)，3.94(dd，J=15.60 Hz，6.00 Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.21(s，3H);13C NMR δ:175.6，169.3，168.3，167.0，159.8，147.5，143.9，136.5，132.7，129.0，123.1，122.6，111.4，108.3，73.7，58.9，50.7，26.7;HR-ESI-MS m/z: Calcd for C19H16N2O7Na{［M+Na］+}407.085 5，found 407.085 6。

4 g:白色固體，收率73%，純度99.09%，m.p.275℃～276℃;1H NMR δ:7.51(brs，1H)，7.23～7.18(m，1H)，7.02(d，J=6.37 Hz，1H)，6.98～6.93(m，1H)，6.80(d，J= 7.81 Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.87～5.76(m，1H)，5.30～5.19(m，2H)，4.48～4.41(m，1H)，4.24～4.17(m，1H)，4.10(d，J=16.04 Hz，1H)，4.01(d，J=16.85 Hz，1H)，3.29(s，3H);13C NMR δ:176.1，171.3，169.0，167.5，160.0，148.3，142.4，136.9，132.5，130.9，129.1，123.4，123.1，117.6，111.3，108.9，74.1，59.5，50.77，42.8，29.5;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C21H18N2O7Na{［M+Na］+} 433.101 2，found 433.101 0。

4 h:淡黃色固體，收率84%，純度99.19%，m.p.281℃～282℃;1H NMR δ:10.62(s，1H)，8.06(s，2H)，7.14～7.10(m，1H)，7.05～6.98(m，1H)，6.85～6.81(m，1H)，6.32(s，1H)，5.60(t，J=6.12 Hz，1H)，4.11～4.00(m，2H)，3.30(s，3H);13C NMR δ: 177.2，169.4，168.3，167.1，159.8，158.1(d，J=235.9 Hz，1C)，147.2，138.6，136.5，135.1 (d，J=7.7 Hz，1C)，115.1(d，J=23.1 Hz，1C)，111.6(d，J=24.8 Hz，1C)，111.5，110.0 (d，J=8.0 Hz，1C)，73.5，59.0，50.5;HRESI-MS m/z:Calcd for C18H13N2O7FNa{［M+ Na］+}411.060 4，found 411.060 1。

4 i:淡黃色固體，收率64%，純度99.53%，m.p.294℃～295℃;1H NMR δ:8.10(s，2H)，7.24～7.20(m，1H)，7.18～7.11(m，1H)，7.09～7.05(m，1H)，6.33(s，1H)，5.60(t，J=6.21 Hz，1H)，4.06(dd，J=15.96 Hz，6.12 Hz，1H)，3.96(dd，J=15.75 Hz，6.15 Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.20(s，3H);13C NMR δ: 175.6，169.4，168.3，166.9，159.8，158.6(d，J=236.6 Hz，1C)，146.8，140.2，136.7，134.3 (d，J=7.8 Hz，1C)，115.1(d，J=23.1 Hz，1C)，111.6(d，J=21.2 Hz，1C)，111.4，109.2 (d，J=8.1 Hz，1C)，73.4，59.0，50.7，26.9; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H15N2O7FNa{［M+ Na］+}425.076 1，found 425.076 0。

4 j:淡黃色固體，收率71%，純度99.43%，m.p.291℃～292℃;1H NMR δ:7.13～7.09 (m，1H)，6.95(d，J=1.95 Hz，1H)，6.76(d，J=8.22 Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.14(d，J= 16.32 Hz，1H)，4.05(d，J=16.23 Hz，1H)，3.34(s，3H);13C NMR δ:171.3，169.0，139.9，136.9，134.8，129.0，127.9，124.0，111.4，110.7，73.4，59.6，50.7;HR-ESI-MS m/z: Calcd for C18H13N2O7ClNa{［M+Na］+}427.030 9，found 427.031 6。

4 k:淡黃色固體，收率70%，純度99.75%，m.p.298℃～299℃;1H NMR δ:10.75(s，1H)，8.08(s，2H)，7.39～7.36(m，2H)，6.84～6.81 (m，1H)，6.33(s，1H)，5.61(t，J=6.09 Hz，1H)，4.09(dd，J=15.69 Hz，5.88 Hz，1H)，4.00 (dd，J=15.84 Hz，6.06 Hz，1H)，3.32(s，3H);13C NMR δ:176.8，169.4，168.3，166.9，159.9，147.0，141.8，136.6，135.7，131.6，126.5，113.5，111.5，111.3，73.4，59.0，50.6;HR-ESIMS m/z:Calcd for C18H13N2O7BrNa{［M+Na］+} 470.980 4，found 470.980 4。

4 l:白色固體，收率75%，純度99.53%，m.p.304℃～305℃;1H NMR δ:10.49(s，1H)，8.04(s，2H)，6.99(d，J=7.77 Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.74(d，J=7.80 Hz，1H)，6.32 (s，1H)，5.62(t，J=6.12 Hz，1H)，4.08(dd，J=15.72 Hz，6.03 Hz，1H)，3.98(dd，J= 15.81 Hz，5.76 Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.19 (s，3H);13C NMR δ:177.0，169.4，168.3，167.2，159.8，148.1，139.9，136.3，133.6，130.7，129.1，124.0，111.4，109.1，73.9，59.1，50.5，20.6;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H16N2O7Na{［M+Na］+}407.085 5，found 407.084 8。

4 m:淡黃色固體，收率74%，純度97.74%，m.p.214℃～215℃;1H NMR δ:11.35(s，1H)，8.21～8.18(m，1H)，8.14(s，2H)，7.07 (d，J=8.55 Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.60(t，J=6.15 Hz，1H)，4.08(dd，J=15.96 Hz，6.18 Hz，1H)，3.99(dd，J=15.66 Hz，6.09 Hz，1H)，3.32(s，3H);13C NMR δ:177.7，169.4，168.2，166.7，160.0，148.9，146.2，142.5，136.8，134.3，126.2，119.5，111.6，109.5，73.0，59.0，50.6;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H13N3O9Na{［M+Na］+}438.054 9，found 438.055 2。

4 n:淡黃色固體，收率63%，純度99.23%，m.p.293℃～294℃;1H NMR δ:10.79(s，1H)，8.07(s，2H)，7.17(d，J=7.92 Hz，1H)，6.96～6.93(m，1H)，6.87(d，J=1.74 Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.62(t，J=6.15 Hz，1H)，4.09(dd，J=15.81 Hz，6.18 Hz，1H)，4.01 (dd，J=15.81 Hz，6.12 Hz，1H)，3.32(s，3H);13C NMR δ:177.1，169.3，168.3，167.0， 159.8，147.2，143.9，136.5，132.9，132.3，125.0，121.7，111.5，109.4，73.4，59.0，50.6; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H13N2O7ClNa{［M +Na］+}427.030 9，found 427.030 7。

4 o:淡黃色固體，收率66%，純度98.13%，m.p.313℃～314℃;1H NMR δ:7.19～7.16 (m，1H)，6.94～6.87(m，2H)，6.43(s，1H)，4.20(d，J=16.17 Hz，1H)，4.10(d，J=16.05 Hz，1H)，3.38(s，3H);13C NMR δ:171.2，169.1，169.1，167.5，159.9，147.7，139.0，136.8，134.5，129.1，123.6，121.9，114.9，111.4，73.5，59.6，50.7;HR-ESI-MS m/z: Calcd for C18H13N2O7ClNa{［M+Na］+}427.030 9，found 427.031 4。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以合成4a為模板反應(yīng)，考察催化劑、溶劑和反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響，尋找最佳反應(yīng)條件，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，以MeOH為溶劑，于25℃反應(yīng)24 h的條件下(No.1～No.12)，最佳的催化劑為NaHCO3。以NaHCO3(1 eq.，No.12)為催化劑時(shí)，收率較高(85%)。因此，選擇無(wú)機(jī)堿NaHCO3為催化劑;進(jìn)一步考察溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(No.12～No. 21)，當(dāng)采用其他極性較弱溶劑時(shí)，1溶解度小，大部分不反應(yīng)。溶解度高的乙醇為溶劑時(shí)，所得產(chǎn)物有兩種，有30%發(fā)生了酯交換。催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響(No.22～No.25)結(jié)果表明，當(dāng)催化劑用量1.0 eq.時(shí)，反應(yīng)效果較好，減少或增加催化量，收率均下降。隨后，嘗試升高反應(yīng)溫度以進(jìn)一步提高收率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(No.26～No.27)表明，溫度升高對(duì)收率無(wú)影響，反應(yīng)液顏色加深，雜質(zhì)增多，分離提純難度加大，收率降低。

綜上所述，合成4a的最佳反應(yīng)條件為:甲醇為溶劑，1 eq.NaHCO3為催化劑，于室溫反應(yīng)24 h。

2.2 底物擴(kuò)展

在最佳反應(yīng)條件下，考察反應(yīng)對(duì)底物的普適性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，該反應(yīng)有較好的底物適應(yīng)性，靛紅N上連有H或Et時(shí)收率較高(No.1和No.3)，而連有MOM，甲基或烯丙基時(shí)收率中等(No.2，No.6和No.7)。當(dāng)N上保護(hù)基為Ph和Bn時(shí)反應(yīng)不能進(jìn)行，但是催化劑為有機(jī)堿三乙胺時(shí)，收率分別為56%和73%。靛紅的苯環(huán)上取代基不管是吸電子還是供電子，反應(yīng)收率均為中等(No.8～No.15)。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化*Table 1Process optimization of reaction

2.3 反應(yīng)歷程

推測(cè)該反應(yīng)歷程為:靛紅和氰基乙酸甲酯在堿的催化下發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)，然后再和曲酸發(fā)生Michael加成反應(yīng)并進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化、互變異構(gòu)得螺環(huán)化合物(Scheme 2)。

表2 底物擴(kuò)展*Table 2Substrate scope of cascade reaction

有趣的是，當(dāng)以苯環(huán)4-位取代的靛紅(2p:4-Br 或2q:4-Cl)參與反應(yīng)時(shí)，二者則分別與1發(fā)生了aldol反應(yīng)，而3并未參與反應(yīng)。分析認(rèn)為，該反應(yīng)體系中Knoevenagel反應(yīng)和aldol反應(yīng)是競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，由于靛紅4-位的取代基對(duì)相鄰羰基有較大的位阻效應(yīng)，從而導(dǎo)致1首先進(jìn)攻羰基碳經(jīng)aldol反應(yīng)生成5p(Chart 1){淡黃色固體，收率71%，m.p.191℃～192℃;1H NMR δ:12.77～12.64(brm，1H)，10.20(brs，1H)，7.15～7.09(m，1H)，7.04(d，J=7.89 Hz，1H)，6.80(d，J=7.41 Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.39(brs，1H)，3.97(d，J=15 Hz，1H)，3.90(d，J=14.97 Hz，1H);13C NMR δ: 180.5，178.0，163.0，156.5，144.2，141.4，131.0，130.9，125.3，119.7，108.9，107.9，81.3，59.6;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H10NO6BrNa{［M+Na］+}389.958 9，found 389.959 4}和5q (Chart 1){淡黃色固體，收率84%，m.p.185℃～186℃;1H NMR δ:12.71(brt，J=5.09 Hz 1H)，10.15(brs，1H)，7.20(t，J=8.04 Hz，1H)，6.89(d，J=8.16 Hz，1H)，6.77(d，J=7.71 Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.42(brt，J=7.29 Hz，1H)，3.98(d，J=14.97 Hz，1H)，3.90(d，J= 14.97 Hz，1H);13C NMR δ:180.6，178.0，163.1，156.4，144.1，141.6，131.0，130.8，129.5，122.3，108.5，107.9，80.6，59.6;HRESI-MS m/z:Calcd for C14H10NO6ClNa{［M+Na］+} 346.009 4，found 346.009 6}。

3 結(jié)論

首次報(bào)道碳酸氫鈉催化曲酸、靛紅及氰基乙酸甲酯在溫和條件下經(jīng)三組分一鍋反應(yīng)簡(jiǎn)便合成新型3，3-位螺環(huán)氧化吲哚類化合物，最高收率為86%。

該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率良好等優(yōu)點(diǎn)。該研究結(jié)果為進(jìn)一步合成氧化吲哚類化合物方法奠定了良好的基礎(chǔ)。

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Facile Synthesis of Spiro［4H-pyran-3，3'-oxindoles］
kojic Acid Derivatives

ZHANG Qing1，2，WANG Ji-yu2，CHEN Li-juan1，ZHANG Xiao-mei2

(1.State Key Laboratory of Biotherapy，Sichuan University，Chengdu 610041，China; 2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China)

A series of novel spiro［4H-pyran-3，3'-oxindoles］kojic acid derivatives were synthesized by three-component condensation of kojic acid，methyl cyanoacetate and isatins in the presence of sodium bicarbonate.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and ESI-HR-MS.Under the optimum reaction conditions at rt for 24 h using methanol as the solvent and NaHCO3(1 eq.)as the catalyst，the yield was up to 86%.

kojic acid;isatins;spirooxindoles;cascade reaction;synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)03-0335-06

2013-11-05;

2014-03-20

張慶(1980-)，女，漢族，四川成都人，碩士研究生，助理研究員，主要從事有機(jī)合成研究。

張曉梅，博士，研究員，E-mail:xmzhang@cioc.ac.cn